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【看前沿】PARP抑制剂在肺癌维持治疗中的疗效及安全性

11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于“合成致死”理论研发的PARPi抑制剂已经在多种实体瘤中获批应用，理论上，这类药物可以增加化疗的疗效，与化疗具有协同作用。近期，JTO发表了PARPi在小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的两项研究。结果显示，PARPi的应用需要基于标志物进行精准的人群选择。

KEYLYNK-006研究：探索帕博利珠单抗联合奥拉帕利用于NSCLC维持治疗的疗效

NSCLC患者在诊断时往往处于晚期而无法接受根治性手术治疗，含铂双药治疗是这部分患者标准治疗选择，在此基础上联合免疫检查点抑制剂可以提高患者生存获益。帕博利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂（ICI），与培美曲赛及含铂双药组成的方案是突变阴性的晚期NSCLC患者治疗新选择。在KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了患者的总生存期（OS），经过5年随访后，两组5年OS率分别为19.4%和11.3%。

PARP抑制剂在多种实体瘤中展现出抗肿瘤活性，临床前研究显示，PARP抑制剂可通过激活干扰素通路诱导免疫响应，并促进免疫细胞向微环境浸润。此外，PARP抑制剂还可以上调PD-L1的表达，提示可能与免疫检查点抑制剂具有协同作用。尽管接受帕博利珠单抗以及含铂双药治疗改善患者OS，但多数患者仍然可以因为疾病进展而导致治疗失败。近期，JTO杂志发表了KEYLYNK-006研究，旨在评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利或帕博利珠单抗联合培美曲塞维持治疗非鳞NSCLC患者的疗效及安全性。

研究设计

KEYLYNK-006是一项开放标签临床研究，包括两个阶段：诱导治疗阶段和维持治疗阶段。该研究纳入驱动基因突变阴性、组织病理学或细胞病理学确认的IV期NSCLC患者，患者一线接受含铂双药治疗后未出现疾病进展，年龄≥18周岁，PS评分0~1分。在12周的诱导治疗阶段，患者接受帕博利珠单抗联合培美曲塞联合铂类药物治疗，每三周一次，接受4周期治疗后，未出现疾病进展的患者且在诱导治疗阶段不良反应已经解决的患者按1:1的比例随机分为帕博利珠单抗(200mg，每三周一次)联合奥拉帕利（300mg，口服，每日两次）或静脉给予培美曲塞（500mg/m²，每三周一次）。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和OS，计算起始时间点为诱导治疗阶段。

主要结果

2019年6月至2021年6月期间，共计1003例患者入组并接受至少一次诱导治疗。联合奥拉帕利治疗或联合培美曲塞治疗分别入组337例和335例患者，随机之前分别有56.7%和43.3%的患者最佳疗效评估为PR、CR或SD。数据分析时，两组分别有88.1%和90.4%的患者已经终止了研究药物治疗，48.1%和43.6%的患者疾病进展后接受后续治疗。第二次中期分析时，中位随访时间为19.2个月，两组分别有64.1%和60.6%的患者出现疾病进展或死亡。中位PFS分别为7.1个月和8.3个月（HR=1.12，P=0.87）；两组中位OS分别为20.7个月和23.0个月（HR=1.04，P=0.66），两组客观缓解率（ORR）分别为16.6%和20.0%，中位缓解持续时间（DOR分别为20.4个月和18.8个月。

PFS及OS结果

从安全性看，两组分别有95.8%和95.8%的患者出现全因任何级别不良反应。其中，治疗相关不良反应发生率分别为77.4%和80.1%，3级以上治疗相关不良反应发生率分别为26.1%和30.1%，每组均有1例患者因治疗相关不良反应而导致死亡事件出现，均为肺炎，因不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为13.9%和22.6%。

从该研究的数据看，PARP抑制剂的加入，并未给晚期非小细胞肺癌患者的维持治疗带来获益。

阿替利珠单抗单药或联合他拉唑帕利在SLFN11阳性的广泛期SCLC患者中的疗效及安全性

SCLC恶性程度较高，3年生存率仅为12%。在含铂双药基础上联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗可以改善患者预后，但OS的提高较为有限。

临床前研究发现，SLFN11的表达可以作为PARPi在SCLC患者中疗效的预测因素。其阳性表达定义为H评分≥1。在非选择的人群中，50%的患者为SLFN11阳性。本研究报道了在阿替利珠单抗治疗基础上联合他拉唑帕利维持治疗SLFN11阳性的广泛期SCLC患者的疗效及安全性。

研究纳入广泛期SCLC患者，接受至少两周期含铂双药联合阿替利珠单抗治疗后，未进展且未出现3级以上不良反应的患者随机分为阿替利珠单抗单药或在此基础上联合他拉唑帕利治疗(750mg，口服，每日一次)。主要研究终点为随机治疗阶段的PFS，次要研究终点为随机后的OS。

主要结果

2020年6月至2022年12月期间，309例患者筛查，阿替利珠单抗单药和联合他拉唑帕利治疗组分别入组52例和54例患者，两组基线特点均衡可比，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为2.9个月和2.4个月（HR=0.66，80% CI，0.50~0.86），6个月PFS率分别为19%和13%，12个月PFS率分别为13%和6%。

PFS结果

两组患者的中位OS分别为9.7个月和9.5个月（HR=0.98，80% CI，0.71-1.36），6个月OS率分别为74%和73%，12个月OS率分别为49%和44%，ORR分别为11%和19%（P=0.16），疾病控制率（DCR）分别为56%和64%。

OS结果

从安全性看，3级及以上治疗相关的非血液学不良反应发生率分别为17%和14%，3级及以上治疗相关的血液学不良反应发生率分别为50%和4%，联合PARPi组3级以上血液学不良反应主要是贫血37%和血小板降低25%。SLFN11阳性的广泛期SCLC患者，标准维持治疗的基础上给予PARPi抑制剂可以改善患者PFS。

小结及思考

PARPi是晚期实体瘤领域的重要治疗策略，目前已经在卵巢癌等瘤种获批及应用。在肺癌领域，该药的相关临床试验均为阴性。因此，始终未能获批相关适应症。基础研究发现ICIs与PARPi的协同作用，然而寻找合适的标志物富集PARPi可能的获益人群是重要的策略。在KEYLYNK-006研究中，帕博利珠单抗与PARPi联合并未给患者带来更多获益。而在SCLC维持治疗阶段，基于SLFN11的表达有可能筛选出获益患者。但需要注意的是：首先，该研究只是一项小型II期随机对照临床研究，能否在更大样本中获得阳性结果值得进一步探索；其次，患者的获益有限，SLFN11更高的表达能否带来患者获益的进一步提高尚不明确；最后，安全性问题，尤其是PARPi带来的血液学毒性需要临床特别关注。

参考文献

[1]DOI：10.1016/j.jtho.2024.10.026

[2]DOI：10.1016/j.jtho.2024.10.021

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

11月26日

梁倩倩

杞县中医院 | 肿瘤科

SLFN11阳性的广泛期SCLC患者，标准维持治疗的基础上给予PARPi抑制剂可以改善患者PFS。

11月26日

吴赛

黄河中心医院 | 肿瘤内科

PARP抑制剂在肺癌维持治疗中的疗效及安全性

11月25日

许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科

其次，患者的获益有限，SLFN11更高的表达能否带来患者获益的进一步提高尚不明确