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【中国好声音】CAR-T细胞治疗失败后，我们还能做什么？——基于最新研究证据的治疗策略解析

2024年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域取得了突破性进展，多个CD19 CAR-T产品已获批用于治疗难治复发性B细胞淋巴瘤。这项创新疗法为许多传统治疗失败的患者带来了新的希望。然而，临床实践表明，相当一部分患者会出现原发耐药或后期复发的情况。如何救治这些CAR-T治疗失败的患者，成为血液科医生面临的重要挑战。
近日，徐州医科大学附属医院徐开林教授和潘彬教授及其团队在Bone Marrow Transplantation杂志上发布了一篇综述性文章，系统介绍CAR-T治疗失败后的机制及治疗策略，为临床决策提供循证医学支持，我们一起来看看。

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从长期随访数据看CAR-T治疗的局限性

临床试验数据展示了CAR-T细胞治疗的长期疗效。在ZUMA-1试验中，101例患者接受axi-cel治疗后的5年无进展生存（PFS）率达到32%，显示出这种治疗方式的持久性。JULIET试验对115例接受tisa-cel治疗的患者进行随访，发现3年缓解持续时间（DOR）率达到60%。而在ZUMA-7试验中，180例患者接受axi-cel治疗后的4年PFS率为42%。这些数据证实了CAR-T细胞治疗的确切疗效，但同时也提示仍有相当比例的患者未能获得持久获益。

在惰性淋巴瘤患者中，ZUMA-5研究提供了重要的长期随访数据。该研究纳入的127例滤泡性淋巴瘤患者和31例边缘区淋巴瘤患者分别达到了53%和47%的4年PFS率，这一结果令人鼓舞，但仍有改善空间。

当研究人员将目光转向真实世界数据时，情况则略显逊色。接受axi-cel治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者2年PFS率为39%，而接受tisa-cel治疗的患者12个月PFS率仅为24%~33%。在48例接受liso-cel治疗的DLBCL患者中，1年PFS率为47%。更值得注意的是，真实世界中有57~82%的患者并不符合严格的临床试验入组标准，这一现象凸显了日常实践中面临的更大挑战。

影响CAR-T治疗长期疗效的关键因素

理解影响CAR-T治疗预后的关键因素，对指导临床实践和改善治疗策略至关重要。从患者自身特征来看，肿瘤负荷是一个重要的预后因素。研究发现，晚期疾病、高肿瘤负荷和髓外病变的患者往往预后较差。血液生物标志物的监测也为预后评估提供了重要依据。在一项纳入122例接受axi-cel或tisa-cel治疗的DLBCL患者的研究中，血浆游离DNA拷贝数超过89的患者，其中位PFS仅为4个月，而拷贝数较低者则达到13个月。此外，在45例接受axi-cel治疗的患者中，治疗前循环肿瘤DNA的水平与复发风险显著相关。

从CAR-T细胞本身的特征来看，细胞的扩增能力和体内持续时间与临床疗效呈现显著的正相关。T细胞亚群组成也是一个关键因素，研究发现CD4阳性和Helios阳性CAR-T细胞（具有调节性T细胞表型）比例超过12%的患者，其预后明显较差。预处理方案的选择同样影响治疗效果，使用环磷酰胺60mg/kg进行淋巴细胞清除的患者，其1年无进展生存率明显优于使用1500mg/m²或30mg/kg剂量的患者（29% vs. 18%）。

CAR-T治疗失败的机制解析

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图1：CAR-T细胞治疗后复发的机制。1、CAR-T细胞来源的因素，如中央记忆T细胞和干细胞记忆T细胞减少、调节性T细胞增加、持续性抗原刺激、抑制性受体（如PD-1、LAG3、TIM3）上调以及CAR信号持续激活。2、癌细胞来源的因素，包括CD19突变、CD19启动子甲基化、SPPL3过表达、NUDT21 mRNA上调、CD19阴性/低表达细胞的选择、谱系转换、死亡受体信号通路（如Fas/FasL）受损。3、肿瘤微环境中的免疫抑制因素，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）、抑制性配体（如PD-L1）、免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）。

CAR-T治疗失败可以大致分为CD19阳性复发和CD19阴性复发两种模式。

在CD19阳性复发中，最主要的机制是CAR-T细胞的功能缺陷。这种功能缺陷可能表现为细胞持续性差、T细胞耗竭（表现为PD-1、LAG3、TIM3等抑制性受体表达上调），以及CAR信号的持续激活导致的功能障碍。肿瘤微环境因素同样扮演着重要角色，包括免疫抑制性细胞的浸润、抑制性因子（如IL-10、TGF-β）的分泌，以及死亡受体信号通路的异常等。

CD19阴性复发则涉及多个分子机制。首先是CD19基因本身的改变，可能是基因突变、选择性剪切导致表位缺失，或者启动子甲基化导致表达降低。另一个重要机制是肿瘤细胞的表型转化，这包括向浆母细胞样表型转化、肉瘤样转化，甚至发生谱系转化。这些机制的理解对于选择后续治疗策略具有重要的指导意义。

CAR-T治疗失败后的治疗策略

在CAR-T治疗失败后的多种挽救治疗策略中，异基因造血干细胞移植显示出较为理想的治疗效果。来自多项研究的数据显示，接受异基因造血干细胞移植的患者1年总生存（OS）率可达28%~84%。值得注意的是，考虑到这类患者普遍经历了多线治疗，大多数研究采用了减低剂量的预处理方案，既保证了治疗效果，又显著降低了治疗相关死亡率。在一项多中心研究中，88例CAR-T失败后接受异基因造血干细胞移植的患者，中位随访15个月后的1年非复发死亡率为22%，疾病进展率为33%，这些数据支持异基因移植作为重要的挽救治疗选择。

表1：异基因造血干细胞移植的临床研究数据汇总

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抗体类药物为CAR-T失败后的患者提供了另一种治疗选择。CD19靶向的单克隆抗体和抗体偶联药物显示出一定的疗效，如Tafasitamab联合来那度胺治疗方案中，约30%的患者可达完全缓解（CR）。而CD20双特异性抗体的出现则带来了新的希望，Mosunetuzumab和Epcoritamab的临床研究显示，总缓解率（ORR）可达50%以上，CR率在30%~40%之间。这些结果虽然不及初始CAR-T治疗，但为患者提供了有意义的治疗选择。

免疫检查点抑制剂单药治疗在这类患者中的效果相对有限，CR率仅约10%。然而，结合CAR-T细胞治疗失败的分子机制，开发合理的联合治疗策略可能会带来更好的效果。研究发现，在某些患者中，PD-1通路的阻断可能有助于恢复T细胞功能，特别是对于那些T细胞耗竭明显的患者。

表2：其他CAR-T细胞治疗失败的研究汇总

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二次CAR-T细胞输注策略的选择需要考虑首次治疗失败的具体机制。对于CD19阳性复发的患者，简单重复输注相同的CD19 CAR-T细胞效果往往不理想。然而，改良型CD19 CAR-T（如带有PD-1/CD28嵌合开关受体的产品）显示出令人鼓舞的前期结果。针对CD19阴性复发，转向CD20或CD22 CAR-T是一个合理的选择。特别是CD22 CAR-T的研究数据显示，ORR可达68%，CR率为53%，为这类患者提供了新的治疗希望。

参考文献

Zhang X, Xu K, Gale RP, Pan B. Strategies following failure of CAR-T-cell therapy in non-Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2024; https://doi.org/10.1038/s41409-024-02463-4

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda