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【2024ASH抢先报】骨髓空间特征预测复发/难治性多发性骨髓瘤患者CAR-T疗法后的生存结果和毒性

2024年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了近5000项重磅研究成果，其中由哈佛医学院Yoshinobu Konishi团队主导开展的研究成果（摘要号：Oral 590），揭示了骨髓微环境在CAR-T治疗效果中的影响，首次探索了其在预后评估中的潜力。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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英文标题：Bone Marrow Spatial Signatures Predict Survival Outcomes and Toxicities after CAR-T Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

中文标题：骨髓空间特征预测复发/难治性多发性骨髓瘤患者CAR-T疗法后的生存结果和毒性

研究背景

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出显著的缓解率。然而，患者最终会经历疾病进展，部分原因是肿瘤内在改变和免疫抑制微环境的影响。以往的研究主要使用测序和流式细胞术来探讨复发机制，但骨髓（BM）的空间组织影响仍未得到充分探讨。本研究利用影像质谱细胞术（IMC）和一套新的免疫细胞分析模式，探索了BM结构如何影响50例RRMM患者在CAR-T细胞治疗后的生存和毒性。

研究方法

本研究分析了来自50例RRMM患者的61个骨髓穿刺活检样本，这些患者于2021年8月至2023年5月接受了ide-cel（39例）或cilta-cel（11例）治疗。本研究使用一套由36种抗体组成的分析模版（HyperionXTi，Standard BioTools）评估空间有序的细胞生态位。通过质量控制，保留了60张切片：43张为基线样本，17张为CAR-T输注一个月后的样本，其中11张与基线样本配对。细胞通过CellProfiler进行分割，并使用FastMNN进行批量校正。根据标记物表达对细胞类型进行注释，并利用结构模式提取算法识别脂肪细胞。细胞邻域（CNs）被定义为每个细胞周围10微米半径内的微环境，并使用Mini Batch K-means算法识别。所有成分数据进行了等距对数比转换。

研究结果

在所有样本中检测到511,756个单细胞，涵盖24种细胞亚型。功能标记物，包括Ki-67、PD-L1和颗粒酶B（GZMB），用于进一步识别细胞状态。IMC测量的浆细胞（PC）浸润与病理学报告显示了强相关性（Pearson r=0.72, p<0.001）。在43个基线样本中，空间聚类算法识别了具有不同细胞组成的20个独特CN。其中两个CN被富集于PC，表明肿瘤区域。CN0为肿瘤专有区域，83%的细胞为PC，而CN10则更为异质，50%为PC，25%为髓源抑制细胞（MDSCs）和单核细胞。PC又被进一步分类为Ki-67阳性、PD-L1阳性和KI-67/PD-L1阴性。值得注意的是，Ki-67阳性和PD-L1阳性的PC超过中位数的患者，其无进展生存期（mPFS）显著减少（PD-L1阳性6.4个月vs.阴性19.2个月；Ki-67阳性6.6个月vs.阴性19.2个月；每个p(log-rank)<0.001）。相比之下，KI-67/PD-L1阴性的数量对PFS没有显著影响，提示肿瘤负担可能不是治疗反应的优良预测因子。

在其他邻域中，两个CN与mPFS下降独立相关（CN1：高5.3个月vs.低15.6个月，p(log-rank)=0.002；CN6：高6.4个月vs.低19.2个月，p(log-rank)=0.002）。CN1表现出M2样巨噬细胞（M2-mac）-单核细胞特征，邻域中64%的细胞均属于此类型。基于空间定位的成对细胞类型相互作用分析显示，CN1中92%的PC与MDSCs或M2-macs相互作用。

相比之下，CN6在所有邻域中显示出最强的CD8 T细胞亚群富集（23%），其中包括细胞毒性GZMB阳性T记忆细胞（T-mem，12%）和表型耗竭T细胞（T-ex，5%）。值得注意的是，超过三分之一的GZMB阳性T记忆细胞与M2-macs/MDSCs相互作用，而仅3.6%的GZMB阳性T记忆细胞与PC空间接近。此外，29.1%的GZMB阳性T记忆细胞与T-ex相互作用，意味着CN6可能显示出一个活跃的T细胞耗竭过程的空间区域。

除了生存结果外，BM样本中CN17的富集患者还具有较高的严重细胞因子释放综合症（CRS）累积发生率（p=0.005）。CN17中CD4 T细胞亚群的比例较高（功能失调的CD4 T细胞21%，CD4 T记忆细胞12%），与CD4 T细胞在CRS发展中的作用一致。

研究结论

本研究首次利用IMC探讨了人类BM样本在CAR-T细胞治疗背景下的免疫学形态。本研究的研究结果验证了使用IMC分析模版描述BM空间结构的可行性，突出了IMC在预测CAR-T疗法后生存结果和毒性中的潜力，并提出了引起复发的新的空间机制。后续研究将进一步阐明这些机制，为改善治疗策略铺平道路。

参考文献

Konishi, Y. et al., Bone Marrow Spatial Signatures Predict Survival Outcomes and Toxicities after CAR-T Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract No. 590, 2024 ASH Annual Meeting, https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper204144.html

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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