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【2024ASH抢先报】最新研究揭示BCMA CAR-T治疗失败的关键因素：免疫抑制性S100A8/9过表达

11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了近5000项重磅研究成果，其中由Mount Sinai埃克汗医学院Adolfo Aleman, Jr.团队主导开展的研究成果（摘要号：Oral 589），揭示了S100A8/A9在CAR-T细胞功能抑制中的作用，并探索了相应的干预策略。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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英文标题：BCMA CART Therapy Failure in Myeloma Is Associated with Immunosuppressive S100A8/9 Overexpression and Can be Ameliorated with Novel Monoclonal Antibodies

中文标题：多发性骨髓瘤中BCMA CAR-T治疗失败与免疫抑制性S100A8/9过表达相关，并可通过新型单克隆抗体改善

研究背景

抗BCMA CAR-T疗法在难治性多发性骨髓瘤患者中具有高响应率，最近获得了前线治疗的批准。然而，CAR-T治疗后疾病复发的情况仍然存在，且目标抗原（BCMA）的丢失可发生在部分CAR-T治疗失败的病例中，这表明免疫抑制环境在疾病复发中的重要性。本研究的多模态CITE-seq数据显示，CAR-T治疗后一个月，具有不良预后的患者体内骨髓中存在髓源抑制性细胞（MDSCs）的增加（ASH 2023 摘要 #652），这一结果提示针对MDSCs的新靶点可能对CAR-T失败患者的管理至关重要。

研究方法

REST是一项学术性、单臂、开放标签的II期研究，针对不适合ASCT的NDMM患者。共纳入51例患者，接受Isatuximab-硼替佐米-来那度胺（Isa-VR(d)）的治疗（Isa: 10 mg/kg静脉给药，第1、8、15、22天，第一周期；第2-18周期每两周一次；硼替佐米：1.3 mg/m²皮下注射，第1、8、15天，第一至第8周期；来那度胺：25 mg口服治疗，每个周期的第1-21天；地塞米松：仅在前两个周期口服20 mg，第1、8、15、22天），所有治疗周期均为28天。主要终点为在周期18内或之后获得MRD阴性（Euroflow NGF 10⁻⁵）CR的患者比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、总反应率（ORR）、安全性评估以及患者报告的结果。

研究结果

本研究分析了20例多发性骨髓瘤患者骨髓中与CAR-T复发相关的MDSCs的转录组，发现S100A8/A9（警报蛋白，钙保护素）在MDSCs中高度表达。研究表明，髓系细胞异常产生S100A8/A9会促进肿瘤微环境的免疫抑制；本研究通过定制ELISA检测到CAR-T接受者的骨髓抽取液中S100A8/A9的高水平。接下来，本研究评估了S100A8/A9对抗BCMA CAR-T细胞和内源性T细胞的激活与功能的影响。使用定制的光谱流式细胞术面板，本研究捕获了CAR-T细胞在S100A8/A9存在下的表型、细胞因子产生和抗原特异性细胞毒性。在体外实验中，外源性添加S100A8/A9直接减少了CAR-T细胞对MM1S细胞的特异性杀伤作用，根据剂量依赖性关系（P=0.016）。

同时，这一作用伴随有激活标记物CD69+表达和细胞因子表达（干扰素-γ、IL-2、TNF-α、GM-CSF）的降低，以及抗原特异性CAR-T细胞中检查点标记物（特别是TIGIT和TIM3）水平的增加。此外，内源性T细胞暴露于生理水平的S100A8/A9后，显著增强了其分化为IL-10分泌的Treg细胞，进一步抑制了CAR-T细胞在共培养实验中对骨髓瘤细胞的杀伤作用。

S100A8和S100A9两种蛋白可以形成异二聚体（警报蛋白或钙保护素），对MDSC的发展起到强效刺激作用。由于目前尚无有效且特异的S100A8/A9异二聚体抑制剂，本研究研发了针对这些异二聚体的特异性单克隆中和抗体。本研究将人类S100A8/9异二聚体注射到兔子体内，通过单细胞克隆技术获得了多种具有纳摩尔级别阻断活性的单克隆抗体，这些抗体在体外抑制了S100A8/A9与RAGE、TLR4、CD69及其他配体的结合。此外，本研究开发的嵌合人源单克隆抗体在体外对来自人类PBMC的MDSC发展中表现出强效抑制。该单克隆抗体还在慢性刺激实验中抑制了T调节细胞从初级人PBMC的发育。随后，本研究在使用耗竭的BCMA靶向CAR-T细胞的细胞毒杀实验中测试了这些抗体的有效性。显著的是，预孵育抗S100A8/A9单克隆抗体能够将CAR-T细胞对骨髓瘤细胞的细胞毒性恢复至基线水平。

研究结论

综上所述，本研究的研究结果表明S100A8/A9可能是CAR-T细胞功能的抑制因子。本研究显示出S100A8/A9通过直接抑制CAR-T细胞的激活和细胞因子产生以及通过诱导内源性T细胞向免疫抑制性Tregs分化而间接降低了CAR-T细胞的细胞毒性。针对S100A8/A9的单克隆抗体可以恢复CAR-T细胞的细胞毒性，为克服由髓系细胞引起的CAR-T细胞抵抗提供了一种新的干预策略，有潜力延长细胞疗法的有效性，以改善患者的长期预后。

参考文献

Aleman, A., Jr. et al., BCMA CART Therapy Failure in Myeloma Is Associated with Immunosuppressive S100A8/9 Overexpression and Can be Ameliorated with Novel Monoclonal Antibodies, Abstract No. 589, 2024 ASH Annual Meeting, https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201194.html

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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