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【2024ASH抢先报】精确靶向，安全耐受，激活诱导型双特异性BCMA-CD24 CAR-T细胞有效抑制多发性骨髓瘤生长

2024年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。

11月5日，ASH官方网站公布了近5000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自威斯康星医学学院的Fumou Sun博士团队领衔开展了一项研究（摘要号：Oral 4791），探讨了激活诱导型双特异性BCMA-CD24 CAR-T细胞在多发性骨髓瘤生长控制中的作用。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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英文标题： Activation-Inducible Bispecific BCMA-CD24 CAR-T Cells Precisely and Safely Control Multiple Myeloma Growth

中文标题：激活诱导型双特异性BCMA-CD24 CAR-T细胞精确安全地控制多发性骨髓瘤生长

研究背景

针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法已成为治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的有前景的方法。然而，在绝大多数病例中，反应并不持久，持续缓解也很少见。CD24阳性肿瘤细胞是复发的重要因素。本研究以前的研究表明，相比单特异性BCMA CAR-T细胞，双靶向BCMA-CD24 CAR-T细胞表现出更高的疗效和更长的应答持续时间（Sun et al. Nature Communications, 2024）。然而，CD24在多种细胞类型（包括造血细胞、神经细胞、上皮细胞和胰腺细胞）上的广泛表达引发了对CD24靶向CAR-T治疗的重大安全隐患。

为减轻靶向外肿瘤的毒性，本研究设计了激活诱导型双特异性BCMA-CD24 CAR-T（Aib-CAR-T）细胞，这些细胞在BCMA依赖的条件下仅在骨髓瘤微环境中表达CD24靶向CAR。本研究的结果表明，这些工程化的CAR-T细胞能够精准且安全地靶向多发性骨髓瘤细胞。

研究方法

Aib-CAR载体包含了BCMA-CAR表达盒和受激活的T细胞核因子（NFAT）驱动的CD24-CAR表达盒，这两个盒子集成在同一个慢病毒载体骨架中。这一设计使得所有转导的T细胞都能普遍表达BCMA-CAR，并通过与骨髓瘤细胞上的配体结合激活NFAT启动子来诱导CD24-CAR的表达。为评估Aib-CAR-T细胞的表现，本研究建立了一系列源自MM1.S（97%和12%的细胞分别表达BCMA和CD24）的同系多发性骨髓瘤细胞系。衍生的细胞系包括BCMA敲除（MM1.S-BCMAKO）、高表达CD24的BCMA敲除细胞（MM1.S-BCMAKO/CD24OE）及BCMA/CD24双敲除细胞（MM1.S-BCMAKO/CD24KO）。HEK293T肾细胞也按相同方式进行基因修饰，以作为对照。将CAR-T细胞与多发性骨髓瘤细胞以5:1的比例共同培养24小时。通过测量CD69的表达以及细胞共培养上清液中细胞因子（IFN-γ、IL-2和TNF-α）的释放来评估T细胞激活情况。

研究结果

Aib-CAR-T效应细胞与未修饰的MM1.S细胞共同培养24小时后，靶细胞的裂解率达到89.5%。与传统的双靶向BCMA-CD24 CAR-T细胞相比，Aib-CAR-T细胞的杀伤效果没有显著差异。MM1.S-BCMAKO和MM1.S-BCMAKO/CD24OE细胞抵抗Aib-CAR-T的细胞毒性，且Aib-CAR-T细胞在这些靶细胞存在下未被激活（根据CD69表达和IFN-γ、IL-2、TNF-α的生成情况判断）。相反，传统的双靶向BCMA-CD24 CAR-T细胞高效裂解MM1.S-BCMAKO（62.3%）和MM1.S-BCMAKO/CD24OE（89.2%）细胞，并如预期一样增加了CD69表达和细胞因子的生产。

在MM1.S-BCMAKO/CD24KO靶细胞的情况下，Aib-CAR-T细胞和双CAR-T细胞均未表现出显著的细胞毒性，进一步证明了该实验模型系统的特异性。对于基因编辑的HEK293T细胞也得到了相同的结果，包括观察到Aib-CAR-T细胞未对缺少BCMA的靶细胞进行杀伤。

研究结论

研究结果表明，传统的双靶向BCMA-CD24 CAR-T细胞能够攻击BCMA-CD24细胞，这可能导致体内靶向外肿瘤的毒性。相反，Aib-CAR-T细胞必须先通过与骨髓瘤细胞表面的BCMA结合而被激活，随后才能识别并杀死CD24靶细胞（如干细胞样骨髓瘤细胞）。这一设计将CD24-CAR的活性限制在骨髓瘤微环境中。考虑到多发性骨髓瘤细胞在骨髓中以大簇生长，Aib-CAR-T细胞的设计有望通过减少靶向外肿瘤的毒性显著提高安全性，因此建议其作为多发性骨髓瘤治疗的一种有前景的治疗方法。值得注意的是，诱导性NFAT驱动的CAR表达可以广泛用于各种靶标组合的液体和实体肿瘤中，从而增强双靶向CAR-T疗法的安全性和精确性。

参考文献

Sun F., Dong J., Hematti P., Janz S., Dhakal B. Activation-Inducible Bispecific BCMA-CD24 CAR-T Cells Precisely and Safely Control Multiple Myeloma Growth. Abstract 4791. https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper205476.html

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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