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【少靶真探营】BRAF V600E突变肺腺癌患者一线治疗后腹腔转移进展，接受“曲美替尼和达拉非尼”双靶方案快速缓解，获益显著， PFS超33个月！

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN 2022年数据，全球肺癌新增病例近250万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%^[1]。随着精准医疗时代的到来，驱动基因检测和靶向治疗极大地改善了携带特定基因突变NSCLC患者的预后。BRAF V600E突变是NSCLC中一种相对罕见但具有重要临床意义的驱动突变，占比约1.5-3.5%^[2]。研究表明，BRAF V600E突变与NSCLC患者预后不良密切相关。近年来，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的双靶向治疗方案在多项临床研究中展现出显著疗效，并成为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者人群的一线首选治疗方案。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E突变IV期肺腺癌患者从一线化疗联合抗血管生成治疗后腹腔转移进展转向双靶方案精准治疗并实现了长达33月余的生存获益经过，该病例由上海市东方医院呼吸科董雪医生提供，并邀请上海市东方医院尹琦教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

尹琦

主任医师，医学博士

同济大学附属东方医院呼吸与危重症学科
CTS肺癌青年协作组成员
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青委会委员
上海市医学会呼吸病学肺癌学组成员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
上海市女医师协会肺癌专委会委员
上海市中西医结合学会呼吸系统疾病专业青委

董雪

主治医师

上海交通大学临床医学博士
同济大学附属东方医院呼吸与危重症科
研究方向：肺癌的早期诊断及综合治疗，重症肺癌的综合治疗，肺部弥漫性疾病的综合诊疗，参与多项药物临床试验及课题。

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，65岁。

病史摘要：患者以“胸闷气急、伴咳嗽2月”为主诉就诊于上海市东方医院。

既往史：既往高血压病史3年余，血压最高180/95mmHg，规律口服硝苯地平片+替米沙坦片降压治疗，后血压偏低调整用药为单用硝苯地平片 1片 qd，血压控制尚可。否认糖尿病、冠心病等慢性疾病史。20年前视网膜色素变性，视力逐年下降，12年前双眼失明。

个人史：否认吸烟、饮酒史。

影像学检查：
· 胸水B超：2020年7月检查示左侧胸腔见游离性无回声区，深约70mm，距体表约22mm；
· 胸部CT：左侧大量胸腔积液，左肺不张，左肺散在炎症，纵膈多发肿大淋巴结影。

病理检查：
· 2020年7月28日行胸腔穿刺抽液600ml并送检，胸水中找到肿瘤细胞；
· 肺穿刺病理：2020年8月21日患者为进一步治疗就诊于上海市肺科医院，行CT引导下肺穿刺，送检示腺癌。

基因检测：BRAF基因600号密码子见错义突变V600突变，余EGFR，ALK，K-ras，ROS1，RET驱动基因阴性。

临床诊断：左肺腺癌 cTxN2M1a IVA期 M：胸膜；BRAF V600E突变

治疗过程

一线化疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗后腹腔转移进展， PFS为 17个月：
2020年8月26日患者于外院行第一次化疗：培美曲塞0.74g d1，卡铂460mg d1，贝伐珠单抗0.4g d1；
2020年9月18日起患者行第二周期化疗：培美曲塞0.74g d1，卡铂460mg d1，贝伐珠单抗0.4g d1；6周期后评估SD，培美曲塞、贝伐珠单抗维持治疗，维持此方案治疗至2022年1月。

疗效评价：
2022年1月10日 PET-CT复查结果示： 1. 左肺恶性肿瘤纵隔淋巴结及胸膜转移治疗后，左肺、左侧胸膜、双侧锁骨区、纵隔、腹主动脉旁淋巴结尚具肿瘤活性；其中双侧锁骨区、腹主动脉旁淋巴结为新发病灶，提示病情进展。左侧液气胸。2. 癌变淋巴管炎，主动脉及冠脉硬化。3. 腹盆腔大量积液，轻度脂肪肝。
B超引导下胸腔穿刺引流并置管，同时腹腔引流置管，胸水及腹水病理检查结果考虑腺癌，结合PET-CT考虑肿瘤较前明显进展。
2022年1月12日起予以患者培美曲塞750 mg、卡铂450mg，贝伐珠单抗400mg治疗，辅以地塞米松、奥美拉唑、甲氧氯普胺等减轻化疗副反应，同时针对转移淋巴结再活检行二次基因检测，结果提示存在BRAF V600E突变，余EGFR，ALK，K-ras，ROS1，RET驱动基因阴性。

图1. 基线及化疗联合抗血管生成靶向方案治疗CT检查结果对比
二线双靶方案精准治疗疗效持久，PFS为33个月+
2022年2月起改用“曲美替尼2mg qd+达拉非尼150mg bid”靶向治疗方案至今。

疗效评价：患者使用该双靶联合治疗方案仅1个月后复查胸腹水较前吸收，肿瘤标志物较前下降。2022年5月25日（双靶方案治疗3月后）影像学复查结果示双侧锁骨区、腹主动脉淋巴结缩小，胸腔积液部分吸收，疗效评估PR。2024年2月27日再次复查CT结果示：持续PR（图2）。2024年8月30日CT检查见左肺膨胀不全，左侧胸膜增厚。双肺见条索影、小叶间隔增厚；两肺散在条索影，两肺局部支气管扩张，左侧支气管壁增厚，右侧肺门不大，纵隔居中，纵隔未见明显增大淋巴结影。心影增大肺动脉主干增宽，未见心包积浓。疗效评估PR。至今患者用药已超33个月，目前病情平稳，复查肺部肿瘤控制稳定，无特殊不适主诉。

胸部影像学检查

图2. 双靶方案治疗后随访CT检查结果

专家点评

尹琦教授：达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）精准靶向联合方案起效迅速，缓解持久，且耐受性佳，是BRAF V600E突变晚期肺腺癌首选治疗方案

BRAF V600E突变是NSCLC中一类独特的驱动基因改变，其突变位点高度保守且具有显著的致癌活性。与野生型NSCLC相比，BRAF V600E突变患者往往预后较差，中位生存期明显缩短。本例病例的诊疗过程涉及多个关键临床决策节点，值得深入探讨。

首先，在分子诊断方面，本例患者初诊即进行了全面的分子病理检测，符合现代精准医疗理念。《NSCLC NCCN肿瘤临床实践指南2023》《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南2023》及《中国晚期NSCLC BRAF突变诊疗专家共识》中均推荐所有晚期NSCLC（包含腺癌和鳞状细胞癌）患者在确诊时即应进行包括BRAF在内的广谱分子检测^[3]。值得注意的是，本例患者在疾病进展时进行的二次活检再次确认了BRAF V600E突变状态，这种实践对指导后续治疗具有重要价值，因为约10-15%的患者可能在治疗过程中出现分子特征的动态改变。

其次，关于一线治疗策略的选择，本例患者虽然初诊即检出BRAF V600E突变，但采用了化疗联合贝伐珠单抗方案。这一决策需要在特定的历史背景下理解：在2020年，国内尚未获批BRAF靶向药物，且当时的循证医学证据对BRAF突变NSCLC的最佳一线治疗尚存争议。患者在接受化疗联合抗血管的一线治疗方案下获得了17个月的PFS，优于文献报道的化疗预期（通常为4-6个月），这可能与贝伐珠单抗的协同作用有关。在二线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼的选择体现了循证医学的价值。全球注册临床研究BRF113928研究的长期随访数据显示，达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合方案在经治患者中的有效率为63%，中位PFS为10.2个月，中位OS达18.2个月^[4]。本例患者的治疗反应尤为显著，患者使用该双靶联合治疗方案仅1个月后复查胸腹水较前吸收，肿瘤标志物较前下降。经双靶方案治疗3月后患者的影像学复查结果示双侧锁骨区、腹主动脉淋巴结缩小，胸腔积液部分吸收，疗效评估已达PR。目前患者二线接受双靶方案取得的PFS已超过33个月，且治疗期间患者安全性表现较优，这些经验对于同类患者的管理具有重要参考价值。

从分子机制来看，达拉非尼和曲美替尼的协同作用阻断了MAPK信号通路的不同节点，这种双靶点精准联合靶向策略不仅提高了抗肿瘤效果，也降低了耐药风险。本例患者经历了从化疗到靶向治疗的转变，这提醒我们对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗选择可有助于患者更早获得有效控制，避免化疗带来的严重毒副作用。BRF113928研究证实，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的总缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超1/5患者实现5年长生存。因此，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗选择可有助于患者更早获得有效控制，避免化疗带来的严重毒性反应。

目前，达拉非尼联合曲美替尼已在国内获批并日益在临床实践中发挥重要治疗价值。展望未来，随着更多创新药物的研发，BRAF V600E突变NSCLC患者的治疗选择将更加丰富。本例病例的宝贵经验将为优化治疗策略、提高临床获益提供重要参考。同时，也提示我们需要开展更多的真实世界研究，以更好地指导临床实践。

审批码TML0034455-79394，有效期至2025.11.25，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2024. 74(3): p. 229-263.
2. Leonetti, A., et al., BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): Pickaxing another brick in the wall. Cancer Treat Rev, 2018. 66: p. 82-94.
3. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识.中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
4. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX