【少靶真探营】BRAF V600E突变肺腺癌患者一线治疗后腹腔转移进展，接受“曲美替尼和达拉非尼”双靶方案快速缓解，获益显著， PFS超33个月！

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN 2022年数据，全球肺癌新增病例近250万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%^[1]。随着精准医疗时代的到来，驱动基因检测和靶向治疗极大地改善了携带特定基因突变NSCLC患者的预后。BRAF V600E突变是NSCLC中一种相对罕见但具有重要临床意义的驱动突变，占比约1.5-3.5%^[2]。研究表明，BRAF V600E突变与NSCLC患者预后不良密切相关。近年来，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的双靶向治疗方案在多项临床研究中展现出显著疗效，并成为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者人群的一线首选治疗方案。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E突变IV期肺腺癌患者从一线化疗联合抗血管生成治疗后腹腔转移进展转向双靶方案精准治疗并实现了长达33月余的生存获益经过，该病例由上海市东方医院呼吸科董雪医生提供，并邀请上海市东方医院尹琦教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

尹琦教授：达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）精准靶向联合方案起效迅速，缓解持久，且耐受性佳，是BRAF V600E突变晚期肺腺癌首选治疗方案

 
BRAF V600E突变是NSCLC中一类独特的驱动基因改变，其突变位点高度保守且具有显著的致癌活性。与野生型NSCLC相比，BRAF V600E突变患者往往预后较差，中位生存期明显缩短。本例病例的诊疗过程涉及多个关键临床决策节点，值得深入探讨。
 
首先，在分子诊断方面，本例患者初诊即进行了全面的分子病理检测，符合现代精准医疗理念。《NSCLC NCCN肿瘤临床实践指南2023》《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南2023》及《中国晚期NSCLC BRAF突变诊疗专家共识》中均推荐所有晚期NSCLC（包含腺癌和鳞状细胞癌）患者在确诊时即应进行包括BRAF在内的广谱分子检测^[3]。值得注意的是，本例患者在疾病进展时进行的二次活检再次确认了BRAF V600E突变状态，这种实践对指导后续治疗具有重要价值，因为约10-15%的患者可能在治疗过程中出现分子特征的动态改变。
 
其次，关于一线治疗策略的选择，本例患者虽然初诊即检出BRAF V600E突变，但采用了化疗联合贝伐珠单抗方案。这一决策需要在特定的历史背景下理解：在2020年，国内尚未获批BRAF靶向药物，且当时的循证医学证据对BRAF突变NSCLC的最佳一线治疗尚存争议。患者在接受化疗联合抗血管的一线治疗方案下获得了17个月的PFS，优于文献报道的化疗预期（通常为4-6个月），这可能与贝伐珠单抗的协同作用有关。在二线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼的选择体现了循证医学的价值。全球注册临床研究BRF113928研究的长期随访数据显示，达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合方案在经治患者中的有效率为63%，中位PFS为10.2个月，中位OS达18.2个月^[4]。本例患者的治疗反应尤为显著，患者使用该双靶联合治疗方案仅1个月后复查胸腹水较前吸收，肿瘤标志物较前下降。经双靶方案治疗3月后患者的影像学复查结果示双侧锁骨区、腹主动脉淋巴结缩小，胸腔积液部分吸收，疗效评估已达PR。目前患者二线接受双靶方案取得的PFS已超过33个月，且治疗期间患者安全性表现较优，这些经验对于同类患者的管理具有重要参考价值。
 
从分子机制来看，达拉非尼和曲美替尼的协同作用阻断了MAPK信号通路的不同节点，这种双靶点精准联合靶向策略不仅提高了抗肿瘤效果，也降低了耐药风险。本例患者经历了从化疗到靶向治疗的转变，这提醒我们对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗选择可有助于患者更早获得有效控制，避免化疗带来的严重毒副作用。BRF113928研究证实，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的总缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超1/5患者实现5年长生存。因此，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗选择可有助于患者更早获得有效控制，避免化疗带来的严重毒性反应。

目前，达拉非尼联合曲美替尼已在国内获批并日益在临床实践中发挥重要治疗价值。展望未来，随着更多创新药物的研发，BRAF V600E突变NSCLC患者的治疗选择将更加丰富。本例病例的宝贵经验将为优化治疗策略、提高临床获益提供重要参考。同时，也提示我们需要开展更多的真实世界研究，以更好地指导临床实践。