食管癌是我国最常见的消化系统肿瘤之一，最新统计学显示，其发病率和死亡率分别高居我国恶性肿瘤第7位和第5位1-2。近二十多年来，以手术为核心的多学科综合诊疗的进步显著改善了局部晚期可手术食管癌患者的长期生存3-4，而对于不可手术的局晚期患者而言，尽管根治性放化疗是目前指南推荐的标准治疗方案，但部分患者接受放化疗后仍难以达到根治性目的，5年生存率徘徊在30%左右5，亟待更有效的治疗手段，追求根治性手术切除的机会仍然是当下探索的热点之一。
当下免疫联合化疗已成为晚期食管癌患者一线治疗的标准方案，显著改善了晚期患者的预后。同时，免疫治疗的探索场景不断前移，在局部晚期不可手术及围手术期的初步探索中均展示出极大的潜力。
近日，由中国医学科学院肿瘤医院胸外科李印教授、中国医学科学院肿瘤医院放疗科王鑫教授合作开展的NEXUS-1研究6成果在Clinical Cancer Research杂志（IF=10.0）上发表，展示出放化疗联合替雷利珠单抗转化治疗在初始不可手术的局晚期食管鳞癌（ESCC）的优异疗效。借此机会，【肿瘤资讯】特邀李印教授和王鑫教授深入解读NEXUS-1研究成果，探讨食管癌未来治疗的发展方向。
本期特邀专家——李 印 教授
中国医学科学院肿瘤医院胸外科食管病区主任
主任医师、教授、博士研究生导师
享受国务院政府特殊津贴专家、英国皇家外科学院院士、食管癌微创外科国家培训项目首席专家
担任国家癌症中心食管癌诊疗质控中心专家委员会副组长兼秘书长
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任 委员
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任 委员
加速康复专家委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主委、食管癌学组组长
中华医学会胸心血管外科学分会委员、食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专委会主任 委员
中国食管疾病协会主席
大中华胸腔镜发展及推动委员会培训专家
擅长食管癌、贲门癌及纵隔肿瘤的微创外科治疗，以及综合治疗，首创食管癌“免管免禁”加速康复外科模式，国际领先
承担国家重点研发计划、创新工程、基础资源调查等国家和省部级项目10余项
以第一作者/通讯作者在国际和国内权威期刊发表论文100余篇，获得2个国家专利
国际胸腺瘤协作组委员(ITMIG)，欧洲胸外科医师协会会员(ESTS), 国际食管疾病协会会员
《Annals of Esophagus》 主编，《中国肺癌杂志》常务编委，《肝病与胃肠病学杂志》常务编委，《THORACIC CANCER》编委，《INNOVATION 中文版》编委
本期特邀专家——王 鑫 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科主任医师，医学博士，硕士生导师
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会 委员
CSCO食管癌/肿瘤营养治疗专家委员会 委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤分会/肺部肿瘤整合康复分会 委员
2020年及2022年度“人民好医生·金山茶花”优秀典范称号
卫健委食管癌诊疗规范、CSCO食管癌指南、CACA食管癌指南放疗执笔编委
主持国家自然科学基金
多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖。以第一作者在Clinical Cancer Research，JAMA network open，British journal of cancer等一区杂志发表多篇论文
不忘初心，多学科携手为局部晚期不可手术食管癌患者争取更长生存的希望
对于局部晚期不可切除或有手术禁忌证亦或拒绝手术的患者，无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，还是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均一致推荐进行根治性同步放化疗（dCRT）。而我国真实世界调研数据显示，2015~2016年间全国14家省级医院收治的不可手术且接受dCRT的食管癌患者预后不佳，5年生存率仅为30%。绝大多数患者在dCRT后主要的失败原因是局部区域复发，且发生局部区域复发的患者总生存期远差于非局部区域复发（如远处转移）的患者。因此局部复发是导致局部晚期不可手术食管癌死亡的主要原因。
随着免疫治疗的抗肿瘤疗效在晚期食管癌二线、一线中被不断夯实，免疫治疗的探索前移是当时临床科研的热点方向之一。为了改善局部晚期不可手术患者的预后，我们和外科专家携手合作，共同设计了专门针对这类患者的NEXUS-1研究，希望通过放疗、化疗、免疫治疗和手术的合理排兵布阵，摸索出更为有效的转化治疗方案，为不可手术ESCC患者争取手术机会，从而改善患者预后。
强强联合，NEXUS-1研究展示出优异的转化成功率和病理缓解率
NEXUS-1研究聚焦局部晚期不可手术的食管癌患者，采用同步放化疗后序贯免疫联合化疗的转化治疗方案，具体为：放射治疗采用50Gy/25f，5天/周模式，期间白蛋白紫杉醇（100 mg d1,qw）联合顺铂（25mg/m2 d1, qw）方案治疗5个周期，放化疗结束后采用替雷利珠单抗（200mg d1,q3w）联合白蛋白紫杉醇（150mg/m2 d1, q3w）和顺铂（75 mg/m2 d2, q3w）方案治疗2个周期。上述治疗完成后进行手术可行性评估，对于依然不可手术的患者，根据患者的实际情况由研究者决定后续治疗方案，对于可手术的患者，在治疗2~4周后接受手术，术后根据病理反应情况区分治疗，达到病理完全缓解（pCR）的患者继续观察，未达到pCR的患者替雷利珠单抗维持治疗1年。
本研究入组30例患者，其中IVa期患者占比76.7%，24例患者完成计划的转化治疗，最终21例患者接受了手术，转化治疗的成功率为66.7%，20例患者达到R0切除，R0切除率为95%。pCR为43.3%，主要病理缓解率（MPR）为53.0%。经过中位21个月的随访，中位无进展生存期（mPFS）为26.3个月，中位总生存期（mOS）未达到，1年和2年的OS率分别为89.6%和72.6%，总体结果令人满意。进一步分析表明，相较未能接受手术的患者，达到R0切除的患者PFS和OS显著更优，这也充分印证了高强度转化治疗联合根治性手术在局晚不可切食管癌患者的价值。安全性方面，3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为46.7%，术前高强度的转化治疗并未增加手术难度和术后并发症，总体安全性可接受。
该研究dCRT后序贯免疫联合化疗用于初始不可切除食管癌的转化率高、疗效良好，且治疗期间的不良反应可控，这得益于我们中心严格的放疗质控和手术质控。从长期生存来看，可手术的患者预后显著更优，这激励我们在后续的探索中应朝向如何提高手术转化率、如何提高R0切除率而努力。我们将深入探索放化疗联合免疫治疗的排兵布阵，从而达到更好的手术转化率和更优的安全性，为初始不可手术的食管癌患者带来更多治愈的可能性！
匠心巧思，科学严谨的临床研究设计是取得优异疗效的坚实基础
NEXUS-1这项研究是放疗科和胸外科团队共同商定设计的，其试验设计充分凝结了不同科室临床专家智慧的结晶。
首先，免疫治疗应用时机的选择。本研究采用先放化疗后免疫的治疗方式，主要的考量有三点：1）由于患者肿瘤负荷大，治疗需求迫切，先行放化疗有助于快速缩瘤，缓解患者的临床症状；2）患者分期晚，放疗照射野大，同步使用放化疗联合免疫难以保障治疗的安全性；3）放化疗能诱导肿瘤新抗原的释放，提高免疫治疗的疗效。
第二，放射剂量的选择。目前NCCN指南中推荐，食管癌术前新辅助的剂量为41.4Gy~50.4Gy，根治性剂量为50~50.4Gy。此外，随机对照研究均表明，50Gy放疗和60.6Gy放疗的疾病控制率和长期生存接近7。因此，经过放疗科和外科专家的充分讨论和评估，本研究采用50Gy的放疗剂量，充分兼顾了根治性放疗的疗效和后续转化手术的安全性。
第三，化疗方案的选择。紫杉醇联合铂类是食管癌治疗中常用的方案之一，相较普通紫杉醇，白蛋白紫杉醇无需激素预处理，联合免疫治疗有望达到更好的疗效，这一点也在李印主任团队既往食管癌新辅助的研究中得到了证实8。因此，在NEXUS-1研究中，我们采用了白蛋白紫杉醇联合顺铂的化疗方案。
在未来的食管癌探索中，我们会继续围绕如何更好地排布放疗、化疗、免疫治疗的使用顺序，或许可以借鉴肠癌中的TNT（total neoadjuvant therapy）模式，将所有治疗都放在手术前，从而避免术后患者耐受性变差，术后治疗完成度低的情况发生。另外，随着食管癌中新药的不断研发，双抗、抗体偶联药物等能否应用到食管癌的转化治疗中，使更多不可手术的患者获得手术机会，获得更佳的生存和更好的生活治疗，也是值得探讨的问题。
精耕细作，重视围手术期风险管理，兼顾治疗强度与安全间的平衡
既往国内外研究多集中在术前可切除患者的新辅助治疗模式的优化和探索，对于不可切患者的外科探索相对较少，缺乏大样本、高级别的循证医学证据。而我国局部晚期不可切患者的比例高，随着手术技术的精进和药物疗效的提升，初始不可切除患者的转化研究成为当下食管癌探索的一大热点。
NEXUS-1研究针对初始不可手术的食管癌患者，这类患者往往肿瘤负荷大，身体状况差，营养条件不佳，因此，针对这类患者的围术期管理应该更为谨慎、细致。我们一般通过加强患者术前营养评估、重视穿孔患者的识别和预防、密切关注治疗期间不良反应和精细化手术操作等方面管理患者，最小化不良反应的发生风险，从而确保患者的长期生存。
首先，患者的营养状态与自身免疫力密切相关，良好的营养状态是耐受高强度治疗的保障。在治疗前，我们及时纠正患者的营养不良和体质下降状况，为后续治疗奠定坚实基础。其次，我们会密切监视患者病情，并评估穿孔风险，对于穿孔风险较高的患者，及时放置支架避免食管穿孔带来的致命性并发症。第三，本研究的转化治疗方案采用放疗、化疗和免疫联合的方式，治疗手段多样，因此患者发生不良反应的潜在风险更高，应强化围术期风险管理意识，针对患者出现的不良反应能够及时发现、准确归因、对症治疗。最后，是手术本身的问题，一般而言，经过放化疗和免疫治疗后，手术难度会略有增加，如纤维化、组织黏连、水肿或出血等，这要求外科医生在手术时尽量缩短手术时间，减少出血和创伤，以降低围术期并发症的发生。综上，通过改善患者治疗前营养状况、强化治疗期间不良反应管理意识等，将有助于患者的治疗疗效和长期生存。
展望未来，在国际舞台奏响中国食管癌探索的最强音
免疫治疗出现后，与传统治疗的结合是目前探索的大方向，而如何结合更为安全有效仍待回答。对于可手术食管癌，目前新辅助阶段免疫联合化疗或放化疗是两类探索较多的模式，我们团队开展的新辅助化免ESCORT-NOE研究8展示出良好的近期缓解率和安全性。另外，像PALACE-1等研究9则采用免疫联合放化疗的方式，肿瘤退缩效果更为显著，而围术期的毒副作用也会相应增加。未来能否在可切除患者中也采用NEXUS-1研究的放化疗序贯免疫策略，在确保缩瘤降期的同时，有效避免不良反应的发生；以及放化疗和化免的先后顺序是否与疗效相关等等，都是值得深入探索的。
近年来，国际上针对寡转移肿瘤颁布了多个专家共识，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等，而食管癌领域，尤其食管鳞癌还缺乏有力的循证医学证据。后续我们需要开展研究来明确食管癌寡转移的定义，探索局部与全身治疗的组合策略，从而进一步改善这类患者的预后。
由于食管癌是创伤较大的手术，严重影响患者的生活质量，随着欧洲SANO研究结果的公布，食管外科专家对保器官的讨论也日益增多。但个人认为，要有效实现器官保留首先要有足够高的pCR率，同时需要找到有效的疗效标志物来筛选出适合进行器官保留的患者群体。食管癌的器官保留之路任重而道远，这期间离不开高质量的前瞻性、探索性的研究来支撑。此外，临床医生需要加强与基础科学家的合作，共同解决临床问题，这将对食管癌疾病的认识、预测标志物的筛选和患者个性化的诊疗具有重要意义。
我国拥有全球最多的食管鳞癌患者和国际同行公认的最先进的食管癌外科技术，加之检测技术的进步和创新药企的支持，我们正在引领食管鳞癌的探索方向、制定食管鳞癌的治疗标准。我们将进一步规范中国食管癌的临床诊疗，推进食管外科的质控建设，提高临床研究的质量，相信未来会有越来越多高水平研究亮相国际舞台，奏响食管鳞癌探索的最强音！
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5. Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. J Clin Oncol. 2019 Jul 10;37(20):1695-1703.
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