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【2024ASH抢先报】固定剂量与减量/PK 调整剂量培门冬酶在新诊断ALL儿童患者中的疗效和毒性

11月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了7900余项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自Dana-Farber 癌症研究所的Melissa A. Burns教授团队领衔开展了一项研究（摘要号：307），旨在探索新诊断的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者采用减少/PK 调整剂量的培门冬酶（SS-PEG）进行治疗的可行性、有效性和毒性。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

L-天冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的重要组成部分，但其使用受到多种毒性反应限制。既往研究表明，未能耐受所有预期剂量的ALL患者治疗效果较差。而标准剂量的聚乙二醇化大肠杆菌天冬酰胺酶可导致血清天冬酰胺酶活性（SAA）长期暴露在远高于天冬酰胺耗竭水平的环境中，可能进一步加重毒性。

为应对这一临床挑战，Dana-Farber癌症研究所ALL联盟方案16-001（DFCI 16-001）对新诊断ALL儿童患者使用减少/药代动力学（PK）调整剂量的培门冬酶（SS-PEG）方案，并探索该方案的可行性、有效性及毒性。

研究方法

DFCI 16-001研究于2017年3月~2022年9月纳入了1~21岁的ALL患者。所有入组患者在诱导治疗后，每2周接受1次SS-PEG治疗，共15剂。根据风险分层（低、中、高），入组患者被随机分组接受以下治疗：

A组：标准固定剂量SS-PEG（2500 IU/m²）。

B组：减少/PK调整剂量SS-PEG（起始剂量2000 IU/m²）。

在每次给药前，研究者将测定最低点SAA（NSAA）水平，并依据第3次剂量后14天的NSAA水平调整B组的SS-PEG给药剂量：

NSAA < 0.4 IU/mL：剂量增加至2500 IU/m²；

NSAA 0.4-0.99 IU/mL：维持2000 IU/m²；

NSAA ≥ 1.0 IU/mL：剂量降低至1750 IU/m²。

对于B组，若出现任何NSAA < 0.4 IU/mL，SS-PEG给药剂量可逐级增加至最多2500 IU/m²。研究者将依据CTCAE v4.0标准评估不良事件（AE），并特别关注天冬酰胺酶相关毒性。另外，研究者还将通过Fisher精确检验比较毒性发生率，并使用对数秩检验分析无事件生存期（EFS）。

研究结果

在419例符合条件的ALL患者中，320例患者参与了SS-PEG随机分组研究（A组和B组各160名）。A组31例ALL患者及B组47例ALL患者因毒性（主要为超敏反应）在第4剂前停用SS-PEG治疗，未纳入PK分析。A组和B组在第4剂前的中位NSAA水平分别为1.31 IU/mL（范围0-2.22 IU/mL，n=123）和1.03 IU/mL（范围0.56-1.76 IU/mL，n=113）。两组NSAA分布具有统计学显著差异，B组在第4剂和第15剂给药前NSAA≥1.0 IU/mL的患者比例分别为56.6%和34.3%，显著低于A组的80.5%和80.6%（P < 0.0001）。

在B组中，66例ALL患者（41.25%）给药剂量减少至1750 IU/m²，无1例患者需恢复至更高剂量。基于第4剂前的NSAA，无患者需升级至2500 IU/m²，仅4例患者由2000 IU/m²升级至2500 IU/m²（NSAA < 0.4 IU/mL）。

在毒性方面，A组与B组超敏反应发生率相当（A组26.9%，B组31.3%，P=0.46），非过敏性天冬酰胺酶相关毒性的发生率也无显著差异（A组43.8%，B组46.9%，P=0.65）。具体毒性包括≥3级高甘油三酯血症（A组32.5%，B组39.4%），≥3级高胆红素血症（A组8.1%，B组8.8%），血栓栓塞事件（A组3.8%，B组8.1%）和胰腺炎（A组10.6%，B组8.1%）。

在B组中，SS-PEG给药剂量减少至1750 IU/m²并未显著降低毒性发生率。在PK分析中，由于天冬酰胺酶相关毒性，A组12例及B组8例患者在完成15剂治疗前停用SS-PEG。

中位随访3.87年，A组的3年EFS率为95.4%（95% CI 90.6%-97.8%），B组为93.2%（95% CI 87.6%-96.3%）（P=0.91）。

研究结论

研究表明，在新诊断的ALL患者中，采用减少/PK调整剂量的SS-PEG治疗方案是可行的。初步结果显示，与标准剂量相比，ALL患者的EFS无显著降低（仍需更长随访时间）。尽管SAA水平显著降低，但非过敏性天冬酰胺酶相关毒性的发生率未下降。这提示需进一步探索替代策略，以尽量减少治疗限制性毒性，提高患者的治疗耐受性。

参考文献

Melissa A. Burns et al,Efficacy and Toxicity of Fixed Dose Versus Reduced/PK-Adjusted Dose Pegaspargase in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of DFCI ALL Consortium Protocol 16-001 O307,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper207273.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

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11月19日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

固定剂量与减量/PK 调整剂量培门冬酶在新诊断ALL儿童患者中的疗效和毒性