点评：段明辉教授
来源：肿瘤资讯
美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年吸引着来自世界各地的专家学者。2024年第66届ASH年会于12月7日~10日在美国圣地亚哥召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，分享和探讨全球前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到北京协和医院段明辉教授，就关键性III期ASC4FIRST研究结果进行点评，内容如下。
北京协和医院血液科 主任医师
北京医学会血液学分会第一届青委会副主委。
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员
中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS
擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等。
Abstract ：Asciminib (ASC) Demonstrates Favorable Safety and Tolerability Compared with Each Investigator-Selected Tyrosine Kinase Inhibitor (IS TKI) in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the Pivotal Phase 3 ASC4FIRST Study
标题：在关键性III期ASC4FIRST研究中，阿思尼布（Asciminib，ASC）与研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂 (IS TKI) 相比，在新诊断的慢性髓系白血病慢性期 (CML-CP) 患者中显示出良好的安全性和耐受性
作者：Jorge E. Cortes et al.
背景
无论使用哪种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗，包括伊马替尼（IMA）、尼洛替尼（NIL）、达沙替尼（DAS）或bosutinib（博舒替尼，BOS），仍有约三分之一的新诊断CML患者停止或更换治疗（Tx）。在现有疗法下，许多CML患者无法实现高质量生存。尽管实现无治疗缓解是CML的重要治疗目标，但仅有30%~40%和40%~50%的患者接受IMA和第二代（2G）TKI治疗后可达到停药标准。因此，CML患者亟需可兼顾疗效与安全性的一线治疗方案。
ASC是首个专门针对ABL肉豆蔻酰口袋的 BCR::ABL1 抑制剂。ASC4FIRST研究是一项随机、III期研究，旨在比较ASC与所有标准治疗 TKI 在新诊断的CML-CP患者中的疗效。本研究探索了，在主要分析（第 48 周）数据截止点时， ASC 与各个国际标准（IS）TKI 的主要疗效结果、安全性和耐受性数据。研究的关键次要结果（第 96 周数据）将在2024年ASH会议上公布（数据截止日期为2024 年 10 月 21 日）。
方法
研究者将新诊断的CML-CP成人患者按ELTS风险类别和其接受的TKI类型（IMA/2G TKIs [NIL、DAS 或 BOS]）进行分层。入组患者以 1：1 的比例随机接受ASC （80 mg，每日1次）或IS TKI（标签剂量）治疗。研究中主要和关键的次要疗效终点分别是第48周和第96周的主要分子学缓解 （MMR） 率（ ASC vs IS TKI和IMA层中 ASC vs IS TKI）;而因不良事件 （AE） 停止治疗的时间是研究的次要安全终点。
结果
在 ASC4FIRST 研究中，共纳入了405例CML患者进行疗效分析，其中201例患者随机接受ASC治疗，204例患者随机接受IS TKI（IMA 或 2G TKI）治疗。研究中的安全性分析覆盖了接受ASC（n=200）、IMA（n=99）和2G TKI（NIL，n=49；DAS，n=42；BOS，n=11）治疗的CML患者。在第48周时，各研究组的中位随访时间约为16个月，三组分别有 86%、62% 和 75% 的 CML患者仍在接受治疗。
总体而言，研究的两个主要目标均已达成。在第48周时，ASC组的MMR为67.7%，显著优于IS TKI组的49.0%（差异为18.9%；95% CI：9.6%-28.2%；调整后双侧 P < 0.001）。在 IMA层级中，ASC组MMR为 69.3%，优于IMA组的40.2%（差异为29.6%；95% CI：16.9%-42.2%；调整后双侧 P < 0.001）。
在第12周（BCR::ABL1 IS≤10%）和第24周（BCR::ABL1 IS≤1%）时，ASC组的最佳缓解率均显著高于IS TKI组（89.6% vs 70.1%；88.6% vs 63.7%）。而在IMA 层级中，ASC组与IMA组第12 周（BCR::ABL1 IS≤10%）和第24 周（BCR::ABL1 IS≤1%）时的缓解率分别为88.1% vs 59.8% 和 88.1% vs 52.9%；在2G TKI层级中，ASC组与 2G TKI组的缓解率分别为 91.0% vs 80.4% 和 89.0% vs 74.5%。
在安全性和耐受性方面，ASC组优IMA组和个别2G TKI。在ASC组中，≥3 级AE的发生率为 38.0%，低于IMA组（44.4%）、NIL组（51.0%）、DAS组（54.8%）和 BOS组（72.7%）。与IMA组（11.1%）、NIL组（8.2%）、DAS组（11.9%）和 BOS组（9.1%）相比，ASC 组因任何级别AE停药的患者比例较低（4.5%）。
研究中常见AE（任一治疗组中≥2%）包括全身水肿（BOS，9.1%）、胸腔积液（DAS，4.8%）、心力衰竭、结肠炎、过敏和肌无力（DAS，各占 2.4%）、淋巴细胞减少和腹泻（IMA，各占 2.0%）、QT 延长、皮疹和斑丘疹（NIL，各占 2.0%）以及血小板减少（ASC，1.0%；NIL，2.0%）。
ASC组因 AE导致剂量调整和/或中断的发生率（30.0%）亦低于IMA组（39.4%）、NIL组（49.0%）、DAS组（54.8%）和 BOS组（63.6%）。
在动脉闭塞事件发生率方面，ASC组有2例（1.0%）CML患者出现动脉闭塞（冠状动脉硬化 1 例；脑血管意外 1 例），NIL组有 1 例（1.0%）CML患者发生椎动脉硬化，DAS组有1例（1.0%）CML患者出现心肌梗死和缺血。此外，2 例CML患者因DAS治疗出现心力衰竭。
在特别关注AE方面（在任一组中≥5%，定义为引起医学关注的严重或非严重安全事件），与IMA组和/或2G TKI组相比，ASC组的发生率相对较低，包括胃肠道毒性（34.5%、42.4%、48.0%）、骨髓抑制（43.0%、51.5%、62.7%）、过敏反应（24.0%、41.4%、41.2%）、肝毒性（16.5%、19.2%、34.3%）、急性胰腺炎（孤立性酶升高）（13.0%、16.2%、14.7%）、出血（6.0%、7.1%、9.8%）、水肿和体液潴留（3.5%、13.1%、11.8%）以及缺血性心脏和中枢神经系统疾病（6.0%、5.1%、7.8%）。
结论
在ASC4FIRST研究中，相较IS TKI组，ASC组在CML患者中展现出更优的获益-风险比。ASC不仅在疗效上优于多数IS TKI，在安全性和耐受性方面也优于各类IS TKI（包括IMA、NIL、DAS 和 BOS），这表明 ASC可能会为CML的治疗模式带来变革。对于第96周MMR 率等关键次要终点，以及其他长期次要疗效和安全性/耐受性结果，将在2024 年ASH年会上公布。
靶向ATP位点的TKI在CML患者治疗中获得了巨大的成功，极大地提高了CML患者的长期预后，使绝大多数患者达到同龄人正常寿命，约四分之一的患者甚至可以达到无治疗缓解（TFR）。尽管靶向ATP的TKI已经有多种选择，例如疗效更优的尼洛替尼和达沙替尼，针对T315I突变有效的奥雷巴替尼，但是，人类对更高效且安全的药物的追求从未停歇。
Asciminib（ASC）是首个靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的 TKI，为CML初治患者带来了值得期待的疗效和安全性数据，ASC4FIRST研究是一项随机、III期研究，旨在比较ASC与所有标准治疗 TKI 在新诊断的CML-CP患者中的疗效。由于采用了预选对照组TKI的随机方法，因此，该研究对照组伊马替尼和2G TKI病例数基本持平，因此保障了ASC与不同代别TKI对照的可信度。该研究48周的研究数据已经做过报告，从疗效的角度，ASC组的48周主要分子学缓解（MMR）率显著高于IS TKI组，12周和24周EMR显示了同样的差异。这种疗效差异在伊马替尼对照组尤其明显，2G TKI组则优势相对较小。在安全性方面，无论伊马替尼还是2G TKI组对照组，ASC均显示出全面的优势，由于不良反应导致的剂量调整和治疗中断率也显著较低。本次ASH会议上，该研究将展示第96周的研究数据，随着研究时间的延伸，ASC疗效和安全性方面的优势令人期待。
尽管目前有多种TKI可以选择，但是高效低毒的TKI临床需求并未得到彻底满足。伊马替尼的基因学疗效明显弱于2G TKI，但是，2G TKI的非血液学不良反应较高，难以满足患者长期服药的安全性需求。目前国内常用的2G TKI中，达沙替尼的胸腔积液发生率较高，尼洛替尼长期用药的心血管毒性显著高于伊马替尼，氟马替尼虽然安全性数据优于其他二代药物，但是偶然发生的肝脏毒性和长期用药导致的肾毒性依然值得警惕。因此，进一步研发高效低毒的TKI势在必行。与靶向ATP位点的传统TKI不一样，ASC靶向ABL肉豆蔻酰口袋，从而有望改变了这种靶向药物的疗效和安全性。从48周研究数据看，ASC已经显示出超过2G TKI的疗效，而且安全性数据全面超越国外目前常用的1代和2代TKI。原则上，随着时间的延伸，预计ASC在CML中的疗效可能会越来越具有优势，从而有可能成为CML-CP患者一线治疗的首选。然而，由于TKI需要长期甚至于终生用药，ASC长期使用的安全性究竟如何，可能需要超过5年的数据才具有足够的说服力。
综上所述，ASC4FIRST研究提供了有力的证据，支持ASC作为CML-CP患者一线治疗的重要选择。ASC不仅在疗效上表现出色，而且在安全性和耐受性方面也优于现有的TKI治疗选择，这对于CML患者来说是一个重要的进步。随着更长期的研究数据的公布，ASC可能会成为CML-CP一线治疗的新标准。
Jorge E. Cortes et al,Asciminib (ASC) Demonstrates Favorable Safety and Tolerability Compared with Each Investigator-Selected Tyrosine Kinase Inhibitor (IS TKI) in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the Pivotal Phase 3 ASC4FIRST Study, O475,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper203757.html
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