随着绝经后激素受体（HR）阳性乳腺癌患者治疗方案的革新，芳香化酶抑制剂（AI）已经成为这一类患者的优选治疗药物。与传统的他莫昔芬相比，AI可以进一步降低乳腺癌复发和死亡的风险。然而，AI是否可能增加心血管毒性，尤其是缺血性心脏事件的风险，仍是一个尚未完全解答的问题。近日，《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）发表一项来自丹麦的大型队列研究，纳入3万余例绝经后早期乳腺癌患者，研究了AI治疗和缺血性心脏毒性的相关性[1]。
乳腺癌治疗与心血管风险：
AI的心脏毒性风险评估
随着治疗发展，乳腺癌患者的结局不断改善，而对于心血管并发症和死亡率的关注也日渐升高。目前AI是绝经后激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的优选治疗。和他莫昔芬相比，AI可将疾病复发和死亡风险进一步降低[2]。但是AI是否可增加心脏毒性风险，特别是缺血性心血管事件风险还不清楚。一项荟萃分析表明，AI相关的心血管事件风险相对升高，可能是因为他莫昔芬对心血管系统的保护作用[3]。他莫昔芬可能对脂质参数和动脉壁具有有利作用，因此研究AI心脏毒性时将其作为对照时具有固有局限。
绝经后女性卵巢停止产生雌激素，AI则通过抑制雄激素向雌激素转化，进一步降低血液中的雌激素水平。虽然这一作用对治疗乳腺癌极为有效，但也可能对心血管系统产生不利影响，特别是在血浆脂蛋白浓度和动脉壁健康方面。雌激素被认为在保护血管健康、抑制动脉硬化方面起着重要作用，因此AI治疗可能会通过降低雌激素的保护作用，增加心脏毒性风险。
3项观察性研究纳入约1,500至20,000例接受AI治疗的乳腺癌患者，未报道AI和不使用内分泌治疗相比缺血性事件风险增加[4-6]。而其他关于AI的研究则具有异质性结果。可能的原因在于方法学差异，对照选择，混杂因素的不同信息等，且大多数研究使用方案已过时，未能充分反映当前治疗水平下的AI相关风险。因此，开展更为全面和系统的研究，尤其是全国性队列研究，将有助于进一步评估AI治疗与缺血性心脏事件风险之间的关系。
研究方法
这是一项前瞻性队列研究，基于丹麦全国性的乳腺癌合作组（DBCG）临床数据库，纳入了2009年1月1日至2020年12月31日之间诊断为乳腺癌的所有绝经后女性患者，并将其与其他全国性登记资料进行了关联。排除标准包括：有其他原发性癌症病史、在丹麦居住不足2年，以及未按DBCG数据库治疗方案进行治疗的患者（包括转移性或局部晚期乳腺癌）。研究收集了患者的基本人口学数据、住院诊断、处方记录、实验室检查结果以及社会经济状况等信息。根据是否有选择性心血管疾病病史（包括缺血性心脏病、缺血性卒中和心力衰竭），将患者分为两组。
主要终点为两点主要不良心血管事件（MACE），定义为急性心肌梗死和缺血性卒中。次要终点为五点MACE，包括急性心肌梗死，缺血性卒中，不稳定型心绞痛，心力衰竭和心血管死亡。三级终点为全因死亡率和静脉血栓栓塞事件，仅在之前有选择性心血管疾病史患者中进行分析。
研究结果
共识别出43,440名绝经后乳腺癌患者，其中32,635名患者完成随访并纳入分析。其中29,118例无选择性心血管病病史，3517例具有选择性心血管病病史。没有选择性心血管病病史的患者中，76.0%接受AI治疗，24.0%未接受。两组基线特征相似。3,517例具有选择性心血管病病史的患者中，75.7%接受AI治疗，24.3%未接受。两组患者的基线特征相似。
无选择性心血管病史患者的心血管事件分析
对于29,118例没有选择性心血管病史的患者，共随访160,342人年（中位随访时间4.99年）。在22,135例接受AI治疗的患者中，共观察到510例两点MACE，发生率为4.3/1000人年；而6983例未接受AI治疗的患者中，发生170例两点MACE，发生率为4.1/1000人年。调整后的风险比（HR）为0.91（95% CI：0.73-1.14），表明AI治疗与两点心血管事件的发生率之间未显示显著差异（图1）。具体来看，接受AI治疗的患者在五年内的两点MACE累积发生率为1.83%（95% CI：1.63-2.02），而未接受AI治疗的患者为1.65%（95% CI：0.98-2.32），两组的风险相似。
具有选择性心血管病史患者的心血管事件分析
在3,517例具有选择性心血管病史的患者中，其中71.3%有缺血性心脏病史，27.2%有缺血性卒中史，16.0%有心力衰竭史。共随访16,899人年（中位随访时间4.03年），结果显示，在接受AI治疗的患者中，发生158例两点MACE，发生率为12.4/1000人年；而未接受AI治疗的患者中，发生50例两点MACE，发生率为12.1/1000人年。调整后的HR为0.81（95% CI：0.58-1.15），提示接受AI治疗与两点MACE之间没有显著的风险差异（图2）。
对于不同心血管病史的亚组分析，接受AI治疗的患者与未接受治疗的患者在缺血性心脏病史、缺血性卒中史和心力衰竭史方面的风险比分别为0.72（0.48-1.07），1.09（0.62-1.92）和0.63（0.29-1.37）。这表明，尽管在某些心血管病史患者中，AI治疗可能具有一定的保护作用，但总体来说，心血管事件的风险并未显著增加。
其他心血管事件与结局分析
进一步分析显示，在没有选择性心血管病史的患者中，AI治疗组与未治疗组分别有834例（7.0/1000人年）和240例（5.9/1000人年）发生五点心血管事件（包括死亡、心肌梗死、卒中等）。调整后的HR为1.05（95% CI：0.88-1.26），未发现显著差异。而在具有选择性心血管病史的患者中，AI治疗组和未治疗组分别有328例（26.3/1000人年）和83例（20.5/1000人年）发生五点心血管事件（图1，图2），差异依然不显著。
心力衰竭的风险分析
事后分析发现，对于没有选择性心血管病史的患者，AI治疗组的心力衰竭发生率相对升高。具体来看，接受AI治疗的患者的心力衰竭调整HR为1.60（95% CI：1.01-2.54），五年累积发生率为0.59%（95% CI：0.48-0.70），而未接受治疗的患者为0.45%（95% CI：0.08-0.82）（图1）。这一结果提示，在没有选择性心血管病史的患者中，AI治疗可能会增加心力衰竭的风险。
静脉血栓栓塞事件与心血管死亡
研究还评估了静脉血栓栓塞事件的发生率。在没有选择性心血管病史的患者中，接受AI治疗和未接受治疗的患者分别有204例（1.7/1000人年）和53例（1.3/1000人年）发生静脉血栓栓塞事件，调整后的HR为1.08（95% CI：0.75-1.56）。而对于心血管死亡和心力衰竭的联合结局，AI治疗组的HR为1.38（95% CI：1.00-1.91），提示AI治疗可能会增加心血管死亡的风险，特别是在具有选择性心血管病史的患者中。
AI治疗对乳腺癌患者心血管并发症的影响
这项全国队列研究对绝经后乳腺癌患者中AI治疗对心血管结局的影响进行了深入分析，尤其关注了心血管并发症，特别是缺血性心血管事件和心力衰竭的风险。研究结果显示，无论患者是否具有选择性心血管病史，AI治疗与未治疗患者相比，两点MACE发生风险的调整HR均在0.72至0.91之间，且95%置信区间的最大上限为1.15，这低于2008年FDA指南中对心血管结局试验的风险阈值。这意味着，接受AI治疗的乳腺癌患者，心血管事件的发生风险并未显著增加。然而，尽管在主要和次要结局中未发现显著的心血管风险增加，但对于个别五点MACE的组成部分（如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管死亡），由于置信区间较宽，无法完全排除临床相关风险的可能性。此外，还需要进一步研究来精准发现个体心血管疾病结局风险，特别是心力衰竭。
[1] Lund M, et al. Ischaemic cardiotoxicity of aromatase inhibitors in postmenopausal patients with early breast cancer in Denmark: a cohort study of real-world data. Lancet Oncol. 2024;25(11):1496-1506.
[2] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341-1352.
[3] Khosrow-Khavar F, et al. Cardiotoxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2017;28(3):487-496.
[4] Matthews AA, et al. Endocrine therapy use and cardiovascular risk in postmenopausal breast cancer survivors. Heart. 2021;107(16):1327-1335.
[5] Choi SH, et al. Effects of tamoxifen and aromatase inhibitors on the risk of acute coronary syndrome in elderly breast cancer patients: An analysis of nationwide data. Breast. 2020:54:25-30.
[6] Sund M, et al. Aromatase inhibitors use and risk for cardiovascular disease in breast cancer patients: A population-based cohort study. Breast. 2021:59:157-164.
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