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国际视角丨HCC辅助免疫治疗之路何去何从？Liver Cancer主编Masatoshi Kudo教授述评

11月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）患者在经历切除或消融治疗后，复发情况极为普遍，5年复发率可达70%~80%。因此，减少术后复发是HCC治疗中的关键目标。在2023年AACR会议上公布的IMbrave050试验结果令人瞩目，这是首个证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev）在术后高复发风险HCC患者中，相较于主动监测，能显著提升无复发生存期（RFS）的临床研究。然而，该试验在2024年ESMO会议上公布的最新分析却显示，RFS的风险比（HR）较首次中期分析时有所恶化，提示该辅助治疗方案在预防复发方面的长期效果并不稳定。这一结果突显了在确立有效的HCC辅助治疗方案上所面临的挑战。

近期，Liver Cancer主编、日本近畿大学医学院的Masatoshi Kudo教授于该期刊发表述评，基于IMbrave050研究的初步和最新分析数据，讨论了HCC辅助、新辅助和围手术期免疫治疗的未来前景。

IMbrave050研究数据回顾

IMbrave050研究的初步中期分析结果显示，由于两组的事件报告数量较少，独立评审机构评估的RFS在Atezo+Bev治疗组和主动监测组中均未达到可评估标准，但HR为0.72[95%（置信区间CI），0.56~0.93，P=0.012]，表明Atezo+Bev能显著延长RFS，结果呈阳性（表1）。至于总生存期（OS），数据尚不成熟，HR为1.42（表1）。

表1 IMbrave050研究第一次中期分析。与主动监测相比，atezo+bev显著改善了独立审查机构评估的RFS

在随后的更新分析中，Atezo+Bev组的RFS事件数为162例（占49%），主动监测组为164例（占49%），中位RFS在Atezo+Bev组为33.2个月，而在主动监测组为36.0个月 [HR 0.90（95% CI, 0.72~1.12）]。由于事件数量略有增加，OS的HR略有改善至1.26（95% CI, 0.85~1.87），但HR值仍大于1（表2）。尽管初次中期分析的主要终点呈阳性，但FDA、EMA和PMDA均不会因此批准Atezo+Bev作为HCC术后辅助治疗方案。然而，初次分析显示Atezo+Bev能将1年复发率从主动监测组的78%降低至65%，更新分析也证实了这一点，表明Atezo+Bev能够抑制或延缓复发的发生。

表2 IMbrave050研究更新分析。与主动监测相比，atezo+bev未显著改善独立审查机构评估的RFS

IMbrave050试验阴性结果的可能原因分析

IMbrave050试验的阴性结果可能与几个因素有关。首先，术后的复发模式呈现双峰分布，第一个复发高峰在术后约1年，主要由转移性复发引起；第二个高峰约在术后4.5年，主要由继发性癌症引起（图1）。IMbrave050试验的设计规定，在12个月或17个周期后停止使用Atezo+Bev，这可能导致Atezo+Bev组和对照组之间的Kaplan-Meier曲线重叠。如果治疗期限超过2年，可能会延长RFS。

图1 肝癌切除术后复发率评估（每年）

其次，OS结果不利的原因可能在于初次中期分析中的事件数量较少，而在更新分析中，Atezo+Bev组的事件数量略有增加至54例，主动监测组为46例，但总体仍然较少。此外，主动监测组在复发后允许交叉接受Atezo+Bev治疗，这在主动监测组的156例复发病例中，有61例（39%）在主动监测后接受了Atezo+Bev治疗。在允许交叉的临床试验中，要证明OS的改善极为困难，尽管IMbrave050试验出于伦理考虑允许交叉，但辅助临床试验中是否需要满足OS延长以获批相关适应证，尚需要进一步讨论。

HCC辅助、新辅助或围手术期免疫治疗未来方向

在新辅助免疫治疗中，原发病灶是刺激免疫反应的抗原来源。免疫疗法诱导的抗肿瘤免疫应答依赖于T细胞、抗原呈递细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。而这种相互作用更有可能在原发肿瘤中发生，这也是新辅助免疫治疗可能优于辅助免疫治疗的机制原因。此外，新辅助免疫治疗在术前可以诱导抗肿瘤免疫，增加现有的抗肿瘤T细胞，并促进更多样化的肿瘤特异性T细胞库的形成。在乳腺癌治疗中的一项“里程碑”式研究中，新辅助免疫治疗被证实优于辅助免疫治疗。术前给予免疫治疗可以增加T细胞数量并提高抗肿瘤活性，同时降低毒性。这些有利的结果与肿瘤特异性CD8+T细胞数量的增加有关。

在新辅助治疗的决策上，外科医生可能会担心手术延迟或因肿瘤进展和严重的免疫相关不良事件而无法进行手术，但既往发表的新辅助研究多显示，因进展和毒性导致的手术延迟比率较低。新辅助免疫治疗的安全性和可行性已有几项独立单中心试验探索，在这些试验中，患者在手术切除前2~3个月接受了基于PD-1单抗的单药或联合方案治疗，结果提示了该治疗策略的安全性和可行性，在86例接受治疗的患者中，6例（7%）发生了进展事件，没有患者因不良事件而无法手术。

新辅助-辅助免疫治疗（围手术期免疫治疗）较单独辅助免疫治疗可带来更好的临床结果，这一假设已在恶性黑色素瘤的临床试验中进行了验证[28]。研究纳入III~IV期恶性黑色素瘤患者，并随机分配在切除术前后接受PD-1单抗——帕博利珠单抗（新辅助-辅助策略，N=154）或仅在手术后接受帕博利珠单抗治疗[辅助（标准治疗）策略，N=159]。两组患者接受了相同剂量的帕博利珠单抗，总治疗期为1年。新辅助-辅助组在手术前接受3剂（大约9周）+手术后接受15剂治疗，而对照组在手术后接受了全部18剂治疗。新辅助-辅助组患者无事件生存（EFS）明显更好，2年EFS率为72%，而仅辅助组为49%（HR 0.58；95% CI，0.39~0.87；P=0.004；中位随访时间，14.7个月）。

以上结果提示，HCC围手术期免疫治疗疗效可能优于单独的辅助或新辅助免疫治疗。

小结

IMbrave050试验是一项针对HCC的辅助治疗研究，但在更新分析和延长随访期后未能确认持续的疗效，结果为阴性。目前还有3项全球性的辅助治疗研究正在进行中，其目标人群、方案和剂量设计与IMbrave050略有不同，其结果令人期待。

IMbrave050研究也提示，应该尽快启动一项HCC新辅助免疫治疗或围手术期免疫治疗的全球性III期研究，理论上这可能较单独的辅助免疫治疗更有效。一如既往，HCC系统治疗临床研究设计应“从阴性试验中吸取的教训”中不断改进与前进！

参考文献

Masatoshi Kudo.Challenges in Adjuvant Immunotherapy after Resection or Ablation for High-Risk Hepatocellular Carcinoma at High-Risk of Recurrence.Liver Cancer.Published online: October 24, 2024.https://karger.com/lic/article/doi/10.1159/000542221/915228/Challenges-in-Adjuvant-Immunotherapy-after.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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