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【2024ASH抢先报】阿思尼布（Asciminib，ASC）或可为新诊断的CML-CP患者带来更大的生存获益

11月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了7900余项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自佐治亚州癌症中心的Jorge E. Cortes教授团队领衔开展了一项关键性III期ASC4FIRST研究（摘要号：475），探讨了与研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（IS TKI）相比，阿思尼布（Asciminib，ASC）在新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）患者中表现出良好的安全性和耐受性【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

无论使用哪种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗，包括伊马替尼（IMA）、尼洛替尼（NIL）、达沙替尼（DAS）或bosutinib（BOS），约三分之一的新诊断CML患者停止或更换治疗（Tx）。在现有疗法下，许多CML患者无法实现高质量生存。尽管实现无治疗缓解是CML的重要治疗目标，但仅有30%~40%和40%~50%的患者接受IMA和第二代（2G）TKI治疗后可达到停药标准。因此，CML患者亟需一种兼顾疗效与安全性的一线治疗方案。

ASC是首个专门针对ABL 肉豆蔻酰口袋的 BCR::ABL1 抑制剂。ASC4FIRST 是一项随机、III期研究，旨在比较ASC与所有标准治疗 TKI 在新诊断的 CML-CP 患者中的疗效。本研究探索了，在主要分析（第 48 周）数据截止点时， ASC 与各个国际标准（IS）TKI 的主要疗效结果、安全性和耐受性数据。研究的关键次要结果（第 96 周数据）将在2024年ASH会议上公布（数据截止日期为2024 年 10 月 21 日）。

研究方法

研究者将新诊断的 CML-CP 成人患者按ELTS 风险类别和其接受的TKI类型（IMA/2G TKIs [NIL、DAS 或 BOS]）进行分层。入组患者以 1：1 的比例随机接受 ASC （80 mg，每日1次）或IS TKI（标签剂量）。研究中的主要和关键的次要疗效终点分别是第48 周和第 96 周的主要分子学缓解（MMR）率（ ASC vs IS TKI和IMA层中 ASC vs IS TKI）;而因不良事件（AE）停止 Tx 的时间是研究的次要安全终点。

研究结果

在 ASC4FIRST 研究中，共纳入了405例CML患者进行疗效分析，其中 201 例患者随机接受 ASC治疗，204例患者随机接受 IS TKI（IMA 或 2G TKI）治疗。研究中的安全性分析覆盖了接受 ASC（n=200）、IMA（n=99）和 2G TKI（NIL，n=49；DAS，n=42；BOS，n=11）治疗的CML患者。在第 48 周时，各研究组的中位随访时间约为16 个月，三组分别有 86%、62% 和 75% 的 CML患者仍在接受治疗。

总体而言，研究的两个主要目标均已达成。在第 48 周时，ASC 组的 MMR为 67.7%，显著优于 IS TKI组的49.0%（差异为18.9%；95% CI：9.6%-28.2%；调整后双侧 P < 0.001）。在 IMA 层级中，ASC组 MMR 为 69.3%，优于IMA组的 40.2%（差异为29.6%；95% CI：16.9%-42.2%；调整后双侧 P < 0.001）。

在第12 周（BCR::ABL1 IS≤10%）和第24 周（BCR::ABL1 IS≤1%）时，ASC组的最佳缓解率均显著高于IS TKI 组（89.6% vs 70.1%；88.6% vs 63.7%）。而在 IMA 层级中，ASC组与IMA组第12 周（BCR::ABL1 IS≤10%）和第24 周（BCR::ABL1 IS≤1%）时的缓解率分别为88.1% vs 59.8% 和 88.1% vs 52.9%；在 2G TKI 层级中，ASC 组与 2G TKI 组的缓解率分别为 91.0% vs 80.4% 和 89.0% vs 74.5%。

在安全性和耐受性方面，ASC组优于IMA组和个别 2G TKI。在ASC组中，≥3 级AE的发生率为 38.0%，低于IMA组（44.4%）、NIL组（51.0%）、DAS组（54.8%）和 BOS组（72.7%）。与 IMA组（11.1%）、NIL组（8.2%）、DAS组（11.9%）和 BOS组（9.1%）相比，ASC 组因任何级别AE停药的患者比例较低（4.5%）。

研究中常见AE（任一治疗组中≥2%）包括全身水肿（BOS，9.1%）、胸腔积液（DAS，4.8%）、心力衰竭、结肠炎、过敏和肌无力（DAS，各占 2.4%）、淋巴细胞减少和腹泻（IMA，各占 2.0%）、QT 延长、皮疹和斑丘疹（NIL，各占 2.0%）以及血小板减少（ASC，1.0%；NIL，2.0%）。

ASC 组因 AE 导致剂量调整和/或中断的发生率（30.0%）亦低于IMA组（39.4%）、NIL组（49.0%）、DAS组（54.8%）和 BOS组（63.6%）。

在动脉闭塞事件发生率方面，ASC组有2例（1.0%）CML患者出现动脉闭塞（冠状动脉硬化 1 例；脑血管意外 1 例），NIL组有 1 例（1.0%）CML患者发生椎动脉硬化，DAS组有1例（1.0%）CML患者出现心肌梗死和缺血。此外，2 例CML患者因DAS治疗出现心力衰竭。

在特别关注AE方面（在任一组中≥5%，定义为引起医学关注的严重或非严重安全事件），与IMA组和/或2G TKI组相比，ASC组的发生率相对较低，包括胃肠道毒性（34.5%、42.4%、48.0%）、骨髓抑制（43.0%、51.5%、62.7%）、过敏反应（24.0%、41.4%、41.2%）、肝毒性（16.5%、19.2%、34.3%）、急性胰腺炎（孤立性酶升高）（13.0%、16.2%、14.7%）、出血（6.0%、7.1%、9.8%）、水肿和体液潴留（3.5%、13.1%、11.8%）以及缺血性心脏和中枢神经系统疾病（6.0%、5.1%、7.8%）。

研究结论

在 ASC4FIRST 研究中，相较 IS TKI 组，ASC组在CML患者中展现出更优的获益-风险特征。ASC不仅在疗效上优于多数IS TKI，在安全性和耐受性方面也优于各类IS TKI（包括IMA、NIL、DAS 和 BOS），这表明 ASC可能会为CML的治疗模式带来变革。对于第 96 周MMR 率等关键次要终点，以及其他长期次要疗效和安全性/耐受性结果，将在2024 年 ASH 年会上公布。

参考文献

Jorge E. Cortes et al,Asciminib (ASC) Demonstrates Favorable Safety and Tolerability Compared with Each Investigator-Selected Tyrosine Kinase Inhibitor (IS TKI) in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the Pivotal Phase 3 ASC4FIRST Study, O475,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper203757.html

责任编辑：Cherry
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