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【2024ASH抢先报】新诊断多发性骨髓瘤中的克隆异质性：GMMG HD6三期试验的突破性发现

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了近5000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自德国莱比锡大学医疗中心的Maximilian Merz团队领衔开展了一项前瞻性研究（摘要号：Oral 84），探讨了多发性骨髓瘤（MM）患者中克隆异质性对预后的影响。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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标题：Impact of Clonal Heterogeneity in Newly Diagnosed, Transplant-Eligible Multiple Myeloma – Subgroup Analysis of the GMMG HD6 Phase III Trial

中文标题：克隆异质性对新诊断的、适合移植的多发性骨髓瘤的影响——GMMG HD6 III期试验的亚组分析

研究背景

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性疾病，患者的生存时间从几个月到几十年不等，这取决于其疾病的风险特征。克隆异质性被认为是导致疾病向具有侵袭性表型的方向发展和产生耐药性的主要驱动因素之一。在当前的研究中，研究者调查了荧光原位杂交（FISH）识别的克隆异质性对大量新诊断、移植候选的MM患者的预后影响，这些患者在前瞻性GMMG HD6试验中接受治疗（Mai et al., Lancet Hematol, 2024）。

研究方法

GMMG-HD6试验的第三阶段是一项在德国69个站点进行的随机研究。患有未接受治疗且有症状的多发性骨髓瘤的患者被随机分配到四个治疗组之一：诱导治疗包括四个21天周期的RVd（来那度胺、硼替佐米和地塞米松）或RVd加上elotuzumab（E-RVd）。自体造血干细胞移植后，患者分别接受RVd或E-RVd巩固和维持治疗，持续两年。由于该试验显示四个组之间的无进展生存期（PFS）没有显著差异，因此将患者合并用于当前的分析。如果最大的异常存在于至少60%的细胞中，并且次级异常存在于至少10%的细胞中，并且其细胞数至少比最大异常减少30%，并且存在于最大异常的2/3中（Merz et al., Blood advances, 2017），则会在染色体位置检测到子克隆。GMMG HD 6试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02495922）。

研究结果

在2015年6月至2017年9月期间，共纳入564例患者。经过中位随访49.8个月后，各治疗组的PFS无显著差异，3年PFS率分别为66%至69%。478例患者的FISH数据完整。IgH转位主要作为主要克隆事件发生，仅有10例患者存在亚克隆IgH转位。最常见的次级克隆事件包括1p12区段缺失（32例，占8%）、8p21区段缺失（49例，占11%）、13q14区段缺失（48例，占10%）和16q23区段缺失（36例，占8%）。其次是与超二倍体（HD）核型相关的染色体异常，范围为3%（12例，19q13）至6%（26例，9q34）。高危异常1q21在139例患者（29%）中作为主要克隆事件被检测到，在45例患者（9%）中仅在亚克隆中被检测到。

17p13缺失在33例患者（7%）中作为主要克隆事件发生，在26例患者（6%）中作为亚克隆发生。与具有明确高危疾病的患者相比，具有标准风险的患者更常发生亚克隆（59% vs 38%，比值比[OR] 2.3，95%置信区间[CI] 1.6-3.5，P<0.001）。虽然总体而言，亚克隆的存在与较差的PFS（无进展生存期）或总生存期（总体生存期）无关，但在与预后相关的个体染色体异常方面发现了显著差异：如果作为主要克隆被检测到，1q21的获得仅与较差的PFS（风险比，HR，2.0；95% CI 1.5-2.7）和OS（HR，2.5；95% CI 1.5-4.1，P<0.001，分别）相关，但作为亚克隆异常则不是。与HD（高度复杂性）染色体类型的连接的染色体异常仅与改善的OS相关。

尽管只有亚克隆的14q染色体删除与不良的PFS（HR 3.9，95% CI 1.6-9.5；P<0.001）和OS（HR 8.4，95% CI 3.0-23.1；P<0.001）相关，但17p缺失的负面预后影响无论作为主要或亚克隆异常都持续存在。

结论

本研究表明，在根据遗传损伤进行风险评估时，不仅要考虑染色体畸变的存在与否，还要考虑其克隆等级。

参考文献

Maximilian Merz, Ema Pozek，et al.. Impact of Clonal Heterogeneity in Newly Diagnosed, Transplant-Eligible Multiple Myeloma – Subgroup Analysis of the GMMG HD6 Phase III Trial. 2024 ASH. Oral 84. https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201972.html

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