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【2024ASH抢先报】FLT3i联合HMA和维奈克拉的三联疗法可改善新诊断FLT突变AML患者预后

11月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了7900余项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自 MD 安德森癌症中心的Nicholas J. Short教授团队领衔开展了一项回顾性研究（摘要号：220），探讨了接受低甲基化药物联合维奈克拉和FLT3抑制剂一线三联疗法的FLT3突变急性髓系白血病（AML）成人患者的长期生存结果和复发的细胞遗传学/分子模式。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

多项小规模研究表明，在新诊断为FLT3突变的AML老年患者中，将FLT3抑制剂（FLT3i）联合低甲基化剂（HMA）和维奈克拉的三联疗法可改善患者预后。在一项针对接受该一线三联疗法的FLT3突变AML成年患者的大型汇总分析中，研究者系统评估了该治疗策略的长期临床效果。同时，研究者尝试描述此类患者复发时的分子特征，以期为未来的联合治疗研究提供参考依据。

研究方法

研究者回顾性分析了在本中心接受一线“三联”方案（包括 HMA、维奈克拉和 FLT3i）治疗的新诊断FLT3突变 AML 患者。研究排除了之前接受过 HMA 或化疗治疗的继发性 AML 患者。此外，研究者还在诊断和复发时进行分子分析，以表征与复发相关的克隆进化模式。

研究结果

2017年9月~2024年6月，共有88例新诊断为FLT3突变的AML患者接受了含FLT3i的三联疗法。入组患者中位年龄为70岁，其中26例（30%）患者年龄≤75岁。研究中患者的FLT3突变类型分布包括68例（77%）患者仅携带ITD突变，15例（17%）患者仅携带D835/D836突变，3例（3%）患者携带FLT3+ D835/D836突变，2例（2%）患者携带N676K突变。其中最常见的共突变为DNTMT3A（46%）、NPM1（44%）、RUNX1（25%）、TET2（23%）和WT1（21%）。根据2022年欧洲白血病网络（ELN）标准，48例（55%）AML患者为不良风险。研究所用的FLT3i包括吉瑞替尼（69%），奎扎替尼（21%），索拉非尼（8%），和米哚妥林（2%）。

疗效评估显示，完全缓解/完全缓解伴不完全血细胞恢复（CR/CRi）率为92%（CR为83%；CRi为9%）；另有6%AML患者达到髓系白血病减轻状态（MLFS），总体缓解率（CR/CRi/MLFS）为98%。在诱导治疗期间死亡的AML患者有2例（2%）。在71例有足够样本进行血流微小残留病（MRD）检测的AML患者中，57例（80%）达到了MRD阴性（敏感性：10^-4）。另外，研究中有32例AML患者（36%）在首次缓解期间接受了异基因造血干细胞移植（SCT）。

随访的中位时间为25.5个月，全组AML患者的中位无复发生存期（RFS）为16.7个月，预计3年RFS率为40%；患者的中位总生存期（OS）为28.1个月，预计3年OS率为46%。在FLT3-ITD突变AML患者中，中位OS为24.5个月，预计3年OS率为40%；而非ITD突变患者的中位OS为39.3个月，预计3年OS率为67%。

NPM1突变AML患者与NPM1野生型患者的3年OS率相似（分别为53%和41%；P=0.75），ELN不良风险患者与良好/中等风险患者（分别为44%和49%；P=0.60），年龄<75岁患者与≥75岁患者（分别为48%和42%；P=0.65）。基线RAS通路突变（包括NRAS、KRAS、PTPN11、CBL、NF1和BRAF）的AML患者生存率低于无此类突变的患者（3年OS分别为20%和56%；P=0.09）。在里程碑分析中，SCT在整体患者中未显示显著生存获益（3年OS：SCT为53%，非SCT为52%；P=0.92），FLT3-ITD突变患者的3年OS率分别为46%和49%（P=0.96），<75岁患者的3年OS率分别为52%和55%（P=0.73）。

总体而言，24例AML患者复发（占反应者的28%），其中1例AML患者仅为髓外复发（脑脊液和皮肤）。在复发时接受了重复细胞遗传学分析和分子测序的20例AML患者中，12例（60%）患者在复发时FLT3通过PCR检测不到（检测灵敏度约为1%）。其中，13例（65%）AML患者显示出克隆进化（6例患者出现新的突变，3例患者出现新的染色体异常，4例患者两者兼有），未见染色体变化复发模式。

复发时常见的突变包括RAS通路突变（20%），GATA2突变（13%），剪接体突变（8%，包括1例SF3B1和ZRSR2），IKZF1突变（8%）和TET2突变（4%）。该类患者复发后的预后较差，中位OS仅为4.5个月。

研究结论

在这一大型队列研究中，HMA联合维奈克拉与FLT3i的三联疗法显示出使新诊断为FLT3突变的AML老年患者获得持久缓解和显著的长期生存的潜力（中位OS为28.1个月，3年OS率为46%）。与历史数据相比，该三联疗法在治疗FLT3突变AML的效果上有显著提升。

值得注意的是，大多数复发患者由FLT3野生型克隆驱动。此外，诊断时存在的RAS通路突变与较差预后显著相关，在20%的AML复发患者中检测到了新的RAS通路突变。这些发现为FLT3突变AML患者的治疗提供了新的策略参考。

参考文献

Nicholas J. Short et ,al,Long-Term Survival Outcomes and Cytogenetic/Molecular Patterns of Relapse in Adults with FLT3-Mutated AML Receiving Frontline Triplet Therapy with a Hypomethylating Agent, Venetoclax and FLT3 Inhibitor，O220,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper210891.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry 专题-05.jpg

11月09日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

FLT3i联合HMA和维奈克拉的三联疗法可改善新诊断FLT突变AML患者预后

11月09日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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