2024年结直肠癌（CRC）诊疗进展迅速，在ESMO、ASCO、ASCO GI等国际顶级医学盛会中，CRC的相关研究多点开花，百花齐放。为了进一步传递会议亮点与重点学术内容，【肿瘤资讯】与结直肠癌领域专家携手开办《常看“肠”新》学术栏目，畅谈我国CRC临床现状、分享治疗经验、并凝练创新药物等前沿研究进展。本期访谈专家特邀福建医科大学附属协和医院林小燕教授、南昌大学第一附属医院项晓军教授以及北京医院赵赟博教授。现将访谈内容整理如下，供读者交流。
林小燕教授专访
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀会（CAHPC）副委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专委会副委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委
福建省抗癌协会免疫治疗专委会副主委
福建省抗癌协会肺癌专委会常委
CSCO大肠癌专委会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专委会常委
从单药到联合模式，强强联合全面升级结直肠癌综合治疗
结直肠癌的综合治疗策略中，联合治疗扮演着至关重要的角色，涉及外科手术、放疗、介入治疗以及系统性药物治疗等多方面的整合。在晚期结直肠癌患者中，尤其是那些仅有肝转移的患者，通常需要根据CRS评分和肝转移灶的可切除性来定制个体化的治疗方案，例如新辅助+手术±术后辅助治疗模式，或者手术±术后辅助治疗等等。对于分期较晚且无法通过手术转化治疗成功的患者，内科治疗成为主要手段，包括化疗、靶向治疗以及免疫治疗的多样化联合应用。化疗方案主要基于5-FU、伊立替康和奥沙利铂，而靶向治疗则包括大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗以及针对EGFR的西妥昔单抗。根据一线治疗的反应和患者的分子分型，二线治疗需要进一步调整靶向治疗方案。
三线治疗中，瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102是较为常用的单药治疗选择。其中TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗方案，相比TAS-102单药治疗显示出更好的疗效。瑞戈非尼联合化疗、瑞戈非尼联合TAS-102等方案也在不断积累循证医学证据，特别是对于前线贝伐珠单抗经治耐药的患者，提供了很好的联合治疗思路。此外，免疫治疗联合抗血管生成治疗在后线治疗中也展现出强劲的实力，如瑞戈非尼联合PD-1单抗的“REGONIVO模式”带来的超过30%的有效率，为晚期结直肠癌MSS型患者提供了新的治疗方向。
总体而言，结直肠癌的治疗正逐渐从单一治疗模式转变为个性化的联合治疗策略，旨在根据患者的具体情况和肿瘤的分子特征，提供最合适的治疗方案。创新模式的探索不仅为患者提供了更多的治疗选择，也为未来的研究和临床实践指明了方向。
从REGONIVO到REGINA，瑞戈非尼助力MSS肠癌免疫治疗再升级
结直肠癌的治疗策略需根据患者的dMMR/MSI-H状态和pMMR/MSS状态来定制。dMMR/MSI-H患者对免疫治疗有较高的响应率。KEYNOTE-177研究表明，免疫治疗优于传统的化疗加靶向治疗，可作为此类患者一线治疗的首选。尽管如此，仍有部分患者对初始免疫治疗无效或在治疗过程中产生耐药。
REGONIVO研究表明，在胃癌患者中，先前接受过免疫治疗的患者再次使用免疫治疗联合瑞戈非尼也能观察到疗效，客观缓解率（ORR）达到42.9%，这提示瑞戈非尼逆转免疫耐药的潜力。MSI-H患者PD-(L)1抑制剂耐药后，瑞戈非尼联合PD-L1/CTLA-4双抗的研究也在探索中。该研究是由北京大学肿瘤医院开展的一项单臂、开放标签、II期研究，旨在评估瑞戈非尼+KN046治疗PD-(L)1抑制剂难治性MSI-HmCRC的疗效和安全性(NCT06099821)。已有病例显示，对PD-1耐药的患者可从瑞戈非尼联合双抗的治疗获得显著获益。
而对于免疫治疗不敏感的MSS型结直肠癌，免疫联合治疗的探索成为临床研究的重要方向。其中，REGONIVO研究开启了小分子抗血管生成药物联合免疫治疗的先河，瑞戈非尼联合抗PD-1单抗用于MSS型mCRC后线治疗的ORR达33%，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月。值得一提的是，在非肝转移亚组中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的ORR高达58.3%，引起了整个领域的轰动。瑞戈非尼与免疫的联合方案也激起了国内专家的探索热潮，REGOTORI研究结果显示，瑞戈非尼联合抗PD-1单抗用于中国MSS型mCRC患者三线及以上治疗的ORR为15.2%，疾病控制率（DCR）为36.4%，中位总生存（OS）为15.5个月，整体安全性可控。同样地，在无肝转移的后线MSS型结直肠癌患者中，瑞戈非尼联合免疫的ORR达到更高的30%。这与近期发表的LEAP-17研究结论一致，即亚洲人群和非肝转移患者更能从靶免治疗联合中获益。此外，表观调控药物西达本胺在与化疗和免疫的联合中也表现出良好的疗效，为晚期CRC后线治疗提供了新的治疗选择。
非常值得一提的是，在2024 ESMO GI公布最新突破性摘要（LBA）中，REGINA研究因创新方案及优异的疗效顺利入选。该研究采用瑞戈非尼加纳武尤利单抗联合短程放疗治疗局晚直肠癌的新辅助方案获得了广泛关注。研究共纳入36例II~III期直肠腺癌患者，83%为pMMR/MSS型，27例患者接受了手术。8例（30%）患者达到pCR，16例（64%）患者获得主要病理缓解（MPR）。另有8例患者因达到临床完全缓解（cCR）而选择观察等待，CR达到44.4%。在24例接受根治性切除术的pMMR/MSS型直肠癌患者中，6例（25%）达到pCR，14例（58%）获得MPR。另有5例患者因达到cCR而选择观察等待，即高达45.8%（11例）pMMR/MSS型CRC患者患者实现CR。值得关注的是，该研究中部分患者因达到临床完全缓解（cCR）而选择观察等待，这在一定程度上避免了手术可能带来的创伤，从而保留器官，体现了治疗的灵活性。此外，短程放疗对于肿瘤血管和免疫微环境也具有调节作用，REGINA研究采用去化疗方案，在抗血管生成药物联合免疫治疗的基础上，再添加短程放疗，有望进一步改善患者的疗效。这一极具突破性的联合治疗模式，为直肠癌新辅助治疗带来了新的希望。与此同时，REGINA研究的成功也为MSS型CRC患者后线去化疗策略提供了极具价值的参考，瑞戈非尼与免疫的联合有望实现MSS型CRC患者的全程管理。
项晓军教授专访
主任医师 教授 博士生导师
江西省"双千计划 " 领军人才
江西省百千万人才 江西省杰出青年
CSCO 理事
CSCO 结直肠癌专委会委员
CACA 中西医整合结直肠癌专委会常委
CACA 黑色素瘤专委会常委
CACA 肿瘤药物研究专委会委员
CACA 胃部肿瘤整合康复专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主委
结直肠癌全程管理环环相扣，药物联合治疗至关重要
在结直肠癌治疗领域，药物联合使用已成为提升疗效和应对耐药性的重要策略。在化疗的基础之上，以瑞戈非尼为代表的抗血管生成药物的加入显著提升了治疗效果。近年来，在相对少见的致病基因突变方面，抗血管生成药物也在发挥着重要作用。针对KRAS G12C突变以及BRAFV600E突变的分子靶向药物，均通过联合抗血管生成的靶向药物进一步强化了治疗效果。HER2突变或扩增的患者，也在探索在单克隆抗体和TKI的基础上加入化疗的疗效和安全性。
免疫治疗的兴起又为结直肠癌的药物联合治疗带来的新的生机。KEYNOTE-177研究证实了MSI-H患者可以从免疫单药治疗中获益，而CheckMate 8HW研究显示双免疫治疗能带来更好的效果。对于pMMR患者，除了PD-1抑制剂外，化疗与PD-1抑制剂的联合使用也在探索中。
对于晚期结直肠癌治疗而言，综合治疗的重要性不可忽视，不仅涉及药物组合，还包括全身与局部治疗的协同。临床医生需根据患者状况、疾病进展和治疗目标来制定完整的、个体化方案。新辅助化疗和术后辅助治疗旨在改善无病生存期（DFS）和OS，而晚期患者可能需要在全身治疗后进行局部治疗，如手术或SBRT、介入消融等等，以达到NED并延长生存期。这种全身与局部治疗的联合是多学科团队治疗的核心，也是晚期结直肠癌患者全程管理的关键。
MDT模式下，瑞戈非尼联合局部治疗为肝转移患者带来全新获益
瑞戈非尼在结直肠癌治疗中扮演着多重角色，尤其在抗血管生成治疗方面显示出其重要性。在晚期结直肠癌的初始治疗中，贝伐珠单抗是常用的抗血管生成药物，但随着治疗的进行，患者可能会出现耐药性。不同于其他TKI，瑞戈非尼能够覆盖贝伐珠单抗耐药后出现的VEGF受体上调，不仅对VEGFR1、2、3受体进行抑制，持续抑制新生血管生成，而且瑞戈非尼还具有抑制VEGF的旁路作用，能够抑制PDGFR、FGFR、RET等靶点，并通过抑制CSF1-R来改善免疫微环境，抑制巨噬细胞M2型的转化。瑞戈非尼凭借多靶点抑制的优势，逆转前线耐药，为患者带来更多生存获益。
作用机制上的优势使得瑞戈非尼在结直肠癌的后续治疗中，尤其是在肝转移患者中，成为联合治疗的优选。例如，2021年ASCO会议上北京大学肿瘤医院报道的研究显示，肝动脉灌注联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移患者，肝内肿瘤的有效率超过50%，PFS达到11个月，OS为22个月。无独有偶，今年ASCO会议上，华中科技大学同济医学院附属协和医院报道的回顾性研究中，改良FOLFOX-HAIC方案联合瑞戈非尼的有效率高达80%，PFS为13个月，OS接近29个月。浙江省肿瘤医院的观察性研究也表明，DEB-TACE联合瑞戈非尼对比单用瑞戈非尼在OS和PFS上表现更佳。除了与HAIC或TACE的联用，抗血管药物与SBRT在肝转移患者中也显示出潜力。
后线治疗方案前移是肿瘤治疗重要的探索方向，在今年刚刚结束的ESMO大会上，来自复旦大学附属肿瘤医院王鲁教授牵头发表的一项研究引发了众多学者的关注。该研究旨在评估高危结直肠癌肝转移患者接受HAIC联合信迪利单抗和瑞戈非尼辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入35例患者，患者基线情况较差，CRS评分大于等于2分且病灶数多发（大于等于2个）的比例高达80%。中位随访13.1个月，1年无复发生存（RFS）率达到67.8%，而且中位RFS和中位OS尚未达到，显示出可接受的安全性和值得期待的疗效。这一项研究之所以引人注目，是因为在辅助治疗领域，针对结直肠癌肝转移患者，即使达到NED，复发风险依然很高。而且当前关于HAIC联合全身治疗的研究主要集中在联合全身化疗，少数研究调查了HAIC联合全身化疗基础上加靶向治疗(如贝伐珠单抗)，这些研究的结果不甚理想，且毒性值得关注。
在此背景下，瑞戈非尼+HAIC+信迪利单抗辅助治疗高危复发的结直肠癌肝转移患者1年RFS率达到67.8%，结果非常令人满意，为该群体的临床治疗带来了新的视角。
随着对瑞戈非尼作用机制的深入了解，未来的研究可能会探索其与其他治疗策略的联合使用，如免疫治疗、靶向治疗甚至是新型的细胞疗法。这种联合治疗的潜力可能会为结直肠癌患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果，为临床实践带来更多的惊喜。
赵赟博教授专访
SP教研室主任 消化道肿瘤主诊专家
北京大学医学部本科教育教学督导专家
中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专委会委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专委会委员
中国老年保健医学研究会老年胃肠外科分会常委委员
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤分会常委
中国营养学会肿瘤营养管理分会委员
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专委会委员
北京抗癌协会第一届大肠癌专委会常委
《肿瘤综合治疗电子杂志》第二届编委会编委
《中国肿瘤临床杂志》特约审稿专家
结直肠癌药物联合探索丰富，个体化精准方案必不可少
在结直肠癌的治疗中，根据病情的不同阶段，治疗策略有所区别。对于局部进展期的患者，尤其是MSI-H的患者，免疫治疗已成为重要的治疗手段，特别是在低位直肠癌患者中，联合免疫治疗有助于实现器官保留。术后辅助治疗方面，ctDNA和MRD的检测对于评估患者风险和指导治疗至关重要。对于ctDNA阳性或MRD阳性的高危II期患者，可能需要联合治疗，即“加法”策略。而对于ctDNA阴性的患者，可能考虑减少治疗强度，即“减法”策略，如缩短化疗周期，实现个体化治疗。此外，治疗策略也受患者的肿瘤位置、转移灶的情况、RAS、BRAF突变状态等因素影响。左半结直肠癌患者建议采用两药联合治疗加上西妥昔单抗，而右半结直肠癌患者，尤其是RAS、BRAF野生型患者，可能需要考虑转化治疗；对于RAS或BRAF突变的患者，三药化疗联合贝伐珠单抗或两药化疗联合贝伐珠单抗是常见的选择。
在三线治疗中，瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102等药物已被多个国际指南推荐。此外，瑞戈非尼因其多靶点抑制特性和改善肿瘤微环境的能力，可与免疫治疗联合使用，即“RIGENIVO模式“，在MSS非肝转移人群，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的ORR高达58.3%。而对于肝转移患者，瑞戈非尼与HAIC/TACE等局部治疗或者TAS-102等化疗的联合也展现出巨大的临床获益。总的来说，晚期结直肠癌的药物联合探索丰富，无论是“老药新用”还是“药尽其用”，前景都非常值得期待。
mCRC 三线面临贝伐耐药困境，多靶点瑞戈非尼“抗血管PLUS”逆转耐药
持续抗血管理念已贯穿mCRC系统治疗全程，优化抗血管治疗是结直肠癌探索的重要方向。目前化疗联合贝伐珠单抗等靶向药物是mCRC的一、二线标准治疗。然而在三线及以上治疗中，贝伐珠单抗的耐药问题已成为临床不得不面临和思考的难题，尤其如RAS突变型患者，一、二线均已使用过贝伐珠单抗，或初次使用贝伐珠单抗快速进展的患者，后线如何抗血管治疗值得深思。
今年ESMO公布的两项大型III期研究，ROBiTS研究和RAMTAS研究的双双“失利”为抗血管治疗优化思路带来了一定的启发。
首先既往SUNLIGHT研究证实了TAS-102+贝伐珠单抗的疗效优于TAS-102单药，但尚存在诸多问题，例如TAS-102常规4周方案的血液毒性较明显、未纳入亚洲人群（无中国人群的数据）、贝伐珠单抗经治患者三线再次使用贝伐珠单抗临床获益微弱，尤其是两次贝伐珠单抗经治的患者。而日本“SUNLIGHT”ROBiTS研究，94%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，结果显示两周TAS-102+贝伐珠单抗vs TAS-102减少了血液毒性，但并未达到主要终点(未改善OS)，提示亚洲人群贝伐珠单抗经治的患者三线再挑战贝伐珠单抗应该更谨慎，TAS-102联合治疗剂量优化可以减少不良事件（AE）。而RAMTAS研究中，88%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，雷莫西尤单抗+TAS-102 vs TAS-102也未达到主要终点。这提示对于贝伐珠单抗经治后，单一抑制VEGF通路的策略是失败的，还需要其他可替代的抗血管治疗策略。
其次从机制上看，瑞戈非尼靶点更多，抑制VEGFR1-3、FGFR、PDGFR、TIE2、EGFR等靶点，不仅阻断VEGF通路，还阻断VEGF旁路，全面强化抗血管，阻断旁路激活，打破贝伐珠单抗耐药。这一点在REGTAS研究中得到证实。REGTAS研究是中国研究者发起的多中心Ⅱ期研究，纳入的患者100%为贝伐珠单抗经治人群。结果显示瑞戈非尼+TAS-102治疗难治性转移性结直肠癌患者的，中位PFS达到4.9个月，DCR高达84.6%，更新结果显示中位OS长达15.4个月。REGTAS研究亚组分析显示在贝伐珠单抗经治人群中，瑞戈非尼+TAS-102的中位OS达到15.4个月，特别是在肝转移患者中中位PFS和中位OS分别为4.4个月和12.7个月，提示瑞戈非尼联合治疗对于贝伐珠单抗耐药后疗效优异,为三线及后线贝伐珠单抗耐药的患者提供了新的治疗选择。同时我们也关注到，临床研究注册网站已有中国研究者在探索随机对照大样本的前瞻研究去解答瑞戈非尼联合TAS-102是否优于单药治疗，期待该研究最终的结果。希望瑞戈非尼联合TAS-102这一“双口服、双标准、双医保”的强势组合可以为晚期CRC患者带来更多生存希望。此外，瑞戈非尼多靶点的抗肿瘤机制优势还表现在与免疫、化疗或者局部治疗的协同增效方面，从而更灵活、更高效地助力CRC个体化治疗策略。
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