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Nature子刊 | 王跃祥、曹晖教授团队发表研究揭示胃肠间质瘤（GIST）基因组与转录组全景图

11月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥教授、上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授等研究团队和华大基因，在Nature子刊（Nature Communications，IF 14.7）上发表了重要成果。该研究通过对105例患者的117个胃肠间质瘤（GIST）样本进行多组学整合分析，系统地描绘了GIST的基因组和转录组全景图。研究揭示了GIST的分子遗传特征，发现了新型抑癌基因YLPM1，并提出了具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征和临床特征的4种分子亚型（C1、C2、C3、C4），为GIST的精准诊疗提供了新思路和方向。

胃肠间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤类型，主要起源于胃或小肠，其发病主要由KIT（75%~80%）或PDGFRA（5%~10%）基因的激活突变引起。GIST的临床表现差异明显，有些低风险病变可能多年保持稳定，而其他病变则可能快速发展为转移性疾病。目前，临床上主要采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行治疗，包括一线药物伊马替尼、二线药物舒尼替尼、三线药物瑞戈非尼和四线药物瑞派替尼，以及针对PDGFRA的一线药物阿伐替尼。然而，晚期患者不可避免地会产生TKI耐药，导致预后不良。虽然既往研究已经发现了DEPDC5、DMD、MAX、SETD2和SDH等基因的体细胞改变，但仍缺乏对GIST系统性的基因组和转录组研究。

GIST肿瘤突变负荷低，但存在广泛拷贝数变异，侵袭性GIST基因组异常更多

本研究对105例患者的117个GIST样本（包括31个低风险、18个中风险、29个高风险、34个转移性和5个新辅助治疗病例）进行了全基因组测序（WGS）、外显子组测序（WES）和全转录组测序（WTS）的整合分析。研究发现，GIST虽具有较低的肿瘤突变负荷，但存在广泛的拷贝数变异。侵袭性GIST比低/中风险GIST具有更多的基因组异常，包括复杂的基因组改变、染色体碎裂（chromothripsis）和突变阵雨（kataegis）等特征。

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新型抑癌基因YLPM1

特别重要的是，研究发现了新型抑癌基因YLPM1（发生率10.3%），该突变在高风险/转移性GIST中更为常见。功能研究进一步证实YLPM1失活可促进GIST的增殖、生长和氧化磷酸化过程。通过分析个别患者在不同时空条件下的GIST样本，研究还揭示了转移性GIST中存在复杂的肿瘤异质性。

4种分子亚型（C1、C2、C3、C4）

基于以上发现，研究提出了4种分子亚型（C1、C2、C3、C4）。这些分子亚型具有独特的基因组特征、表达谱、免疫特征和临床特征，为制定个体化治疗策略提供了重要依据。

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本研究通过多组学整合分析，系统地阐明了GIST的分子特征，不仅加深了对GIST发病机制的理解，也为临床精准治疗提供了新的思路和方向。研究提出的分型方案和治疗策略，将有助于改善GIST患者的预后。这项大规模分析为GIST的基础研究和临床转化应用搭建了重要桥梁。