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【2024ASH抢先报】C10603研究10年随访：米哚妥林与安慰剂联合强化疗治疗新诊断FLT3突变AML患者的疗效差异

11月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了7900余项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自丹娜—法伯癌症研究所的Richard M Stone教授团队领衔开展了C10603/RATFIY 研究（摘要号：218），探讨了米哚妥林与安慰剂联合强化化疗对18-60岁新诊断的FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的疗效比较。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

C10603/RATIFY研究是首个证实在强化化疗中添加靶向药物可为特定基因亚群的急性髓系白血病（AML）患者带来益处的临床试验。结果显示，与安慰剂（P）相比，在初治FLT3突变型AML成人患者的化疗中加入激酶抑制剂米哚妥林（M），可显著延长无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。基于这一发现，米哚妥林获批用于该类患者的联合治疗。此后，包括吉瑞替尼（gilteritinib）用于复发/难治性FLT3突变型AML和奎扎替尼（quizartinib）联合化疗用于初治FLT3-ITD型AML成人患者在内的其他靶向药物也相继获得批准。

肿瘤学研究中，主要终点达成后的长期随访至关重要。该研究报告了C10603研究10年的随访结果，评估初治FLT3突变型AML成人患者中米哚妥林的疗效持久性，及患者晚期复发或毒性情况，以进一步确认其长期临床获益。

研究方法

2011年~2015年，C10603研究招募了717例既往未经治疗的AML患者，其中360例患者接受米哚妥林（M）治疗，357例患者接受安慰剂（P）治疗。入组患者的中位年龄为47.8岁（范围18-61岁），其中398例患者为女性（55.5%），51.7%的患者被随机分配至M组，59.4%的患者被随机分配至P组（P=0.04）。这些患者均携带FLT3-TKD或ITD突变，且等位基因比大于0.05。

入组患者将接受伊达比星/阿糖胞苷（3+7）诱导治疗（允许1次再诱导），随后进行最多4个周期的巩固治疗。在治疗的第1、3和5天，研究者将在每12小时给予阿糖胞苷3g/m²。在每个化疗周期的第8-22天以及1年的单药维持治疗期间，入组患者每日口服M（50mg，每日2次）或P。

对于患者是否接受异基因造血干细胞移植（alloHCT）将由研究者根据情况决定，而接受移植的AML患者将不再继续服用研究药物。另外，所有患者在维持治疗前保持原有分组，维持治疗结束后，无论后续治疗如何，均对患者进行为期10年的复发和生存随访。

研究采用对数秩检验、Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型评估EFS和OS以及alloHCT的影响。

研究结果

目前，研究者已完成该试验的10年随访和所有数据收集工作。结果显示，M组的中位EFS为8.2个月，而P组为3.0个月，风险比（HR）为0.79（95% CI 0.67-0.94，P=0.0067）。在方案规定的60天内达到完全缓解（CR）的420例AML患者中，有253例患者发生了不良事件（AE,69例患者死亡，184例患者复发），各治疗组的AE发生率相似。

总生存期（OS）为各治疗组的共同主要终点。与P组相比，M组患者在OS方面略占优势；两组10年OS率估计值分别为43.7%（95% CI，38.7-49.3%）vs38.6%（95% CI，33.6-44.4%）（P=0.0485）。在各关键生物亚组中（如FLT3-ITD低或高等位基因比、FLT3-TKD），OS的风险比倾向于M组，尽管较小亚组结果无统计学意义。另外，男性AML患者的10年生存率因M治疗而显著提高（P=0.005），而女性患者则未显现此差异（P=0.9）。

研究中共进行了414例移植，其中仅有5例移植发生在随访期后半段。通过分析发现，在CR1期进行移植总体上显示出较大益处（10年OS率为，56% vs 未移植者35.8%，P=0.001）。在CR1期接受移植的AML患者中，M组的OS略优于P组（61.5%vs49%，P=0.064）。剔除接受同种异体造血干细胞移植的CR1患者后，OS趋势仍有利于M组（51.8%对48.0%，P=0.102）。

在随机接受维持治疗的CR1AML患者中，M组显著降低了有利及中等风险患者（ELN 2017）的累积复发率，但对高危患者的复发率无明显影响；此外，M维持治疗对AML患者的OS无显著影响。在研究中，仅3例AML患者在5年后复发（均为随机接受M治疗的患者）。5年随访后，M组和P组分别有25例和13例AML患者死亡，两组各有5例患者死于新的原发性癌症，M组17例和P组5例患者死因与治疗相关。在诊断时未检测到剪接体突变的AML患者中，有3例患者在4年后复发，而在早期复发患者中，18%（21/117）例患者存在剪接体突变（P=0.419）。

研究结论

在本研究中，相比P，在AML的化疗过程中随机使用M，其EFS获益随着时间的推移得以维持，但OS获益有所减弱，可能部分归因于患者年龄的增长。早期复发与晚期复发AML患者的特征和疾病因素不同，这可能提示不同治疗阶段的患者需考虑使用替代疗法。

参考文献

Richard M Stone et ,al,10 Year Follow-up of CALGB 10603/Ratify: Midostaurin Versus Placebo Plus Intensive Chemotherapy in Newly Diagnosed FLT3 Mutant Acute Myeloid Leukemia Patients Aged 18-60 Years，O218,https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201058.html

责任编辑：Cherry
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