目的：探讨B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）的诊断及治疗。
方法：回顾性分析2023年3月吉林大学第一医院收治的1例以高白细胞血症和巨脾起病的B-PLL患者的临床特征和治疗经过，并进行文献复习。
结果：患者，男性，60岁，以高白细胞血症和巨脾起病，伴中度贫血和血小板减少，无明显全身淋巴结肿大，经形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）检查明确诊断B-PLL。经泽布替尼治疗8个月，达到完全血液学缓解。
结论：B-PLL是一种罕见的白血病，高白细胞血症和巨脾为其常见临床表现，诊断需结合病史、临床表现及MICM检查结果，注意与其他B细胞淋巴细胞增殖性疾病进行多参数的鉴别。目前治疗尚无统一方案推荐，推荐参考慢性淋巴细胞白血病的治疗方案。
B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）是一种罕见的成熟B淋巴细胞肿瘤，约占淋巴细胞白血病的1%，主要累及外周血、骨髓及脾等器官。此类患者预后很差，中位总生存（OS）期为3年。目前B-PLL诊断标准存在一定的争议，且尚无统一的治疗方案。我们报道1例采用泽布替尼治疗的以高白细胞血症和巨脾起病的B-PLL患者，并进行相关文献复习。
病例资料
患者，男性，60岁，因腹胀1个月于2023年3月13日入我院。患者于2023年2月无诱因开始出现腹胀，饭后明显加重，自以为胃部不适，自服中药、多潘立酮片治疗，未见好转。后腹胀渐加重，影响进食。
血常规示：白细胞计数（WBC）180.52×109/L（可见原始细胞），中性粒细胞绝对值（ANC）2.82×109/L，淋巴细胞绝对值（Lym）103.28×109/L，单核细胞绝对值（MONO）73.93×109/L，血红蛋白（Hb）73 g/L，血小板计数（Plt）64×109/L。病程中大便次数增多，2次/d，近4个月体质量下降约5kg，无其他特殊不适。入我院后查体：贫血貌，全身皮肤无出血点，巩膜及皮肤黏膜无黄染。巨脾，甲乙线15cm，甲丙线21cm，丁戊线+4cm。血常规示：WBC 346.576×109/L，ANC 2.38×109/L，Lym 385.23×109/L，MONO 58.96×109/L，红细胞计数2.16×1012/L，Hb 69 g/L，Plt 64×109/L。网织红细胞绝对值0.067 9×1012/L，网织红细胞百分比3.13%。尿、便常规、肝肾功能正常。乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体检测均阴性。直接、间接溶血试验未见异常。乳酸脱氢酶899 U/L，红细胞沉降率24 mm/1 h，β 2微球蛋白6.05 mg/L。IgA 0.9 g/L，IgG 8.0 g/L，均下降。
浅表淋巴结彩色超声示：左侧颈部淋巴结略肿大，大小约11.5 mm×7.5 mm，结构不清晰。右侧腋窝淋巴结略肿大，大小约15 mm×6 mm，结门结构偏心。左侧腹股沟淋巴结略肿大，大小约13 mm×5 mm，皮髓界限清晰。腹部彩色超声：脾厚95 mm，肋弓下达脐。
骨髓涂片示：有核细胞增生明显活跃，粒细胞系增生受抑（占4%）；淋巴细胞比例增高（占96%），幼淋巴细胞占15%，部分淋巴细胞胞体大，胞质量丰富，核染色质凹凸不平，可见核仁，部分淋巴细胞胞体中等，胞质量中等，核染色质粗糙，核仁模糊（ 图1 ）。
血涂片分类：中幼粒细胞占1%，淋巴细胞比例增高（占85%），幼淋占65%（形态同髓片），成熟红细胞形态正常，血小板散在可见（ 图2 ）。
骨髓免疫分型: CD19阳性异常单克隆细胞约占有核细胞93.49%，主要表达CD19、CD20、mKappa、CD79bstr、CD11c、CXCR4、CD22、cCD79；部分表达FMC7、CD23；不表达CD117、mLambda、CD34、CD2、CD5、CD7、CD10、CD81、CD123、CD103、CD138、CD200、CD43、CD25、cKi-67；为异常单克隆B淋巴细胞。
骨髓活组织检查：HE及PAS染色提示：送检骨髓有核细胞增生明显活跃；粒红两系各阶段细胞可见，散在或成簇分布；巨核细胞不少，散在分布，分叶核细胞为主；异常淋巴细胞多见（70%～80%），呈弥漫分布，可见窦内分布，胞体小，胞质量少，核质粗。网状纤维染色（MF-1级）。免疫组织化学：CD20、PAX5阳性，CD3、CD5、CD10、TdT、CyclinD1、Sox11、CD23均阴性，LEF1、CD138个别阳性。提示CD5、CD10阴性小B细胞淋巴瘤累积骨髓。
骨髓血二代测序：TP53exon7C.731-747del P.G244fs移码突变，丰度80.13%，MYD88基因未见突变。骨髓荧光原位杂交检测：TP53/17p13.1基因缺失99%，RB1/13q14基因缺失98%，ATM/11q22.3基因缺失97%，MYC/8q24和bcl-2/18q21未见异常。
最终综合检查诊断为B-PLL，给予利妥昔单抗+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松（R-COP）方案序贯泽布替尼160 mg 2次/d口服治疗。1个疗程后复查患者血象及脾大均无明显改善。2个疗程后患者拒绝利妥昔单抗及化疗，单用口服泽布替尼治疗。治疗6个月随访，患者腹胀明显缓解，复查血常规提示：WBC降至60×109/L左右，红细胞、血小板恢复正常。脾脏肋下5～6 cm。2023年11月经泽布替尼治疗8个月，患者无腹胀，脾脏肋下1～2 cm，血常规提示基本正常。
讨论
1974年Galton等报道了14例慢性淋巴细胞白血病（CLL）不典型患者，首次提出B-PLL这一诊断名称。B-PLL的常见临床特征：（1）老年患者为主，多巨脾，淋巴结常无明显肿大；（2）外周血WBC>100×109/L，幼淋细胞比例占淋巴细胞比例≥55%；（3）幼稚淋巴细胞形态学特征：体积较大，胞质嗜碱性，核圆，核仁清晰可见，核染色质浓密，核质比例低；（4）免疫表型：sIg（IgM和IgD）和CD20强阳性，与CLL相鉴别。CD19、CD22、CD79a、FMC7阳性，CD38（50%），ZAP70（50%），CD5可阳性（20%～30%），CD23和CD10多阴性；（5）遗传学：无特征性异常，但TP53异常超过50%～75%；（6）排除CLL、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（SMZL）、变异型毛细胞白血病（HCLv）及其他可能伴有幼淋细胞增多的疾病。本例患者的临床特征符合B-PLL诊断。
但临床中B-PLL的诊断标准存在一定的争议，主要表现为以下几个方面：（1）幼稚淋巴细胞形态学诊断存在主观差异，正常的幼稚淋巴细胞往往是中等大小、圆形，核居中，核仁明显，然而临床中常有非典型形态的幼稚淋巴细胞出现不规则核及核质，且不同研究者对于幼稚淋巴细胞形态标准认知差异可能导致幼稚淋巴细胞比例10%～20%差异。（2）鉴于B-PLL是一种罕见性疾病，诊断多依赖外周血检查结果，而非淋巴结、脾脏等活组织检查，而这可能导致临床对于肿瘤性疾病生物学特征认知的缺陷。不仅临床中CLL伴幼稚淋巴细胞增多较为常见，2000年以来MCL、SMZL、HCLv等多种B淋巴增殖性疾病也陆续出现伴幼稚淋巴细胞增多的报道，无论经典型或白血病型MCL均报道可出现伴幼稚淋巴细胞增多，IGH/CCND1重排是排除MCL的关键，滤泡性淋巴瘤（FL）和华氏巨球蛋白血症（WM）也有个例报道伴有幼稚淋巴细胞增多。2021年MD Anderson癌症中心Jeffrey等提出，B-PLL是否是不同B细胞淋巴瘤出现幼稚淋巴细胞转化的过程，而并非一种独立疾病，并首次建议将其从世界卫生组织（WHO）分型中去除。2022年WHO成熟B细胞淋巴瘤分类指南更新中，已经重新分类一部分目前定义的B-PLL，即将B-PLL、HCLv及白血病型MCL和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）转化的B-PLL统一命名新名称脾B细胞白血病伴显著核仁（SBLPN）。2022国际共识分类（ICC）仍保留B-PLL诊断名称，但也强调诊断要排除前期CLL转化B-PLL、MCL、HCLv和SMZL。（3）因PLL目前诊断框架并无特异性克隆性诊断指标，有一部分B-PLL呈现生物学异质性特点，即临床病程呈现出惰性特征，WBC中度增高（20×109/L），幼稚淋巴细胞比例超过55%，这部分患者预后与典型侵袭性PLL不同，治疗出现一过性反应并OS时间较长，不符合最初Galton等所定义的典型PLL。（4）B-PLL驱动基因尚不明确。但随着遗传学和分子学手段应用于B-PLL的检测，B-PLL呈现出更多生物学异质性特征，包括不同位点IGHV突变，不同于SMZL、MCL、CLL的基因图谱等特点。本例患者为老年男性，发病即表现为巨脾，同时WBC增高以形态上表现典型的幼稚淋巴细胞为主，结合流式细胞表型考虑为B细胞表型，前期无CLL转化过程，从分子学上进行IGH/CCND1、MYD88检测排除MCL和WM等其他B淋巴细胞增殖性疾病，疾病目前呈现出非高侵袭性表现，从临床特征看符合典型B-PLL诊断。但在临床工作中，此类WBC增高和巨脾患者，要从诊断方法上结合形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）等进行鉴别诊断，以排除其他相关淋巴细胞增殖性疾病。
目前B-PLL并无统一治疗方案，一线治疗建议参照CLL，根据TP53是否突变进行分层。TP53野生型可采用利妥昔单抗为基础的免疫化疗；TP53突变型，提示化疗效果有限，建议采用靶向新药B细胞受体信号通路抑制剂（BCRi），如艾代拉里斯、伊布替尼、维奈托克或阿伦单抗。利妥昔单抗前时代，B-PLL患者OS时间约36个月，将来BCRi是否可能改善患者预后尚需更多的数据支持。本例患者因合并TP53突变，我们采取泽布替尼口服维持治疗。目前治疗8个月，已达血液学完全缓解。是否可采用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗，因数据有限有待进一步研究。Guillaume等报道21例B-PLL采用allo-HSCT，移植后无进展生存（PFS）期仅有5.1个月。也有研究报道移植后获得超过60个月的长期缓解。对于这类预后较差、并无长期有效治疗方法的疾病，若有合适供者，仍然推荐进行allo-HSCT。尤其年轻、伴TP53突变、初始治疗反应差、BCRi无反应者，推荐一线采取allo-HSCT。
总之，B-PLL临床罕见，高白细胞血症和巨脾为其常见临床表现，诊断需结合病史、临床表现及MICM结果，诊断中注意排除性检查对于明确B-PLL具有重要意义。B-PLL尚无统一治疗方案，目前仍推荐参考CLL治疗方案。
该病例患者以高白细胞血症和巨脾为主要临床表现，最终确诊为B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）。以下关于B-PLL的临床特征或诊断标准的说法，哪一项正确？
A. B-PLL患者的幼淋巴细胞比例通常在20%-30%之间
B. B-PLL患者的典型表现为高白细胞计数和脾大
C. B-PLL主要发生在儿童群体中
D. B-PLL的诊断不依赖于免疫表型分析
孙京男,戴钰婷,王晓,等. 以高白细胞血症和巨脾起病的B细胞幼淋巴细胞白血病1例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(09)：552-555.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240131-00019
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