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【2024ASH抢先看】Ⅲ期Transform研究新发现：ctDNA或可成为评估LBCL患者持久临床获益的新生物标志物

11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了近8000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自斯坦福癌症研究所的Ash A. Alizadeh教授团队开展了一项回顾性分析研究（摘要号：Oral 72），探讨了Ⅲ期TRANSFORM研究中liso-cel组和SOC组中ctDNA水平对持久临床获益的预测价值。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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标题：Circulating Tumor DNA (ctDNA) As an Early Outcome Predictor in Patients (pts) with Second-Line (2L) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) after Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) Versus Standard of Care (SOC) Treatment (tx) from the Phase 3, Randomized Transform Study

中文标题：Ⅲ期Transform研究中循环肿瘤DNA（ctDNA）作为接受Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel）与标准疗法（SOC）治疗的二线（2L）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的早期预后预测指标

研究背景

前线DLBCL治疗后的ctDNA清除率已被证明具有显著的预后预测价值，有可能改善以MRD为指导的治疗策略，并在未来的研究中将MRD确立为替代研究终点。然而，需要进一步的研究以评估这种非侵入性方法与2L LBCL治疗后疗效结果之间的相关性。既往已报道了Transform研究中，接受liso-cel治疗后ctDNA分析的结果。在此次2024 ASH大会上，研究者将探讨该研究中，liso-cel和SOC组的预处理和治疗中ctDNA水平对持久临床获益[完全缓解（CR）和无事件生存期（EFS）]的预测价值，并评估ctDNA能否作为常规临床结局的早期替代性指标。

研究方法

在TRANSFORM研究中，使用分阶段变异富集和检测测序法（PhasED-Seq；Foresight Diagnostics）评估了接受liso-cel或SOC治疗的随机患者的基线（预随机化）和纵向ctDNA水平。从基线血浆样本中识别分阶段变异，用于在多个治疗中时间点进行纵向ctDNA监测。随机化被定义为研究第1天。在多个预定义的时间点，包括第43天（SOC的2个挽救免疫化疗周期后；liso-cel输注后第15天），第64天（SOC的3个挽救免疫化疗周期后；liso-cel输注后1个月），以及第126天[自体干细胞移植（ASCT）后2个月内；liso-cel输注后3个月]，探讨了ctDNA水平与独立审查委员会根据Lugano 2014标准评估的缓解率和EFS的相关性。为了评估ctDNA作为替代指标的价值，研究人员对两组患者的ctDNA-MRD动态和ctDNA清除率进行了分析。

研究结果

在对liso-cel和SOC两组患者进行的汇总分析中，基线ctDNA水平较高（高于中位数）与较短的EFS相关（P=0.05）。在第126天达到CR的患者与基线相比，ctDNA负荷显著减少，而PD或疾病稳定（SD）患者的ctDNA水平与基线相比持续偏高。汇总分析中，在不同时间点实现ctDNA检测不到与显著更长的EFS相关，最早可在第43天观察到，而第126天的相关性最强。在ctDNA可检测与检测不到的患者中，较差EFS的风险比（HR）为：第43天，3.0；第64天，3.8；第126天，4.2。

在按治疗组进行的分析中，无论是liso-cel还是SOC组，ctDNA清除与所有测量时间点的EFS获益相关，这与汇总分析结果一致。在研究期间，与SOC相比，有显著更多的患者接受liso-cel治疗后达到ctDNA检测不到（62% vs. 38%；P=0.013），与TRANSFORM研究中liso-cel的EFS获益优势（主要终点）一致。SOC组所有在第126天ctDNA可检测的患者（n=28）都接受了高剂量化疗（HDCT）/ASCT。然而，在liso-cel与SOC组中，ctDNA不可检测的患者在整个预定义时间点都显示出更长的EFS，而且在第126天时的EFS也显著更长（SOC vs. liso-cel：HR，3.9 ），表明与SOC相比，liso-cel能带来更深入和持久的缓解。

在CR患者中，在liso-cel组的所有时间点，ctDNA显示出超越缓解评估的显著的预测价值。HR在第64天为3.8，在第126天为7.0。

在SOC组中，尽管达到CR（所有接受HDCT/ASCT）和第126天的ctDNA检测不到，但随后PD的患者，连续的ctDNA评估结果显示，在随后的时间点，这些患者的ctDNA会持续恢复到可检测到的水平。

结论

来自TRANSFORM研究的ctDNA数据分析结果证实了ctDNA作为生物标记物在监测疾病负担和早期预测2L LBCL治疗后的持久临床获益方面的价值。此外，ctDNA分子反应纵向结果与之前报道的临床疗效数据一致，证实了在2L LBCL治疗中，liso-cel的缓解深度优于SOC。在未来的LBCL研究中，包括CAR-T细胞治疗后，ctDNA可能作为替代终点发挥关键作用。

参考文献

Lara Stepan, et al; Circulating Tumor DNA (ctDNA) As an Early Outcome Predictor in Patients (pts) with Second-Line (2L) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) after Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) Versus Standard of Care (SOC) Treatment (tx) from the Phase 3, Randomized Transform Study;https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper199813.html

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

在未来的LBCL研究中，包括CAR-T细胞治疗后，ctDNA可能作为替代终点发挥关键作用。

11月09日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

ctDNA分子反应纵向结果与之前报道的临床疗效数据一致