【丁培荣教授讲难治性肠癌】系肿瘤资讯于2023年8月开展的专栏，本专栏将具有代表性的难治性肠癌病例讨论部分搬到网络进行连载，旨在为全国肿瘤医生提供一个学习平台，深化对难治性肠癌诊断和治疗的理解，将最新的科学研究和临床证据结合到日常实践中，最终造福为广大的肿瘤患者。
导读
1）病例简介：本文报道一例结肠癌术后出现多个器官转移的患者的治疗经过，患者结肠癌术后出现肝脏、肺等多处转移，多线治疗后出现脑转移。通过脑转移放疗及双免联合抗血管生成药物治疗后，肺和脑部肿瘤持续缓解，患者获得长期生存。
病史简介
1）病史摘要：
患者，63岁，男
外院治疗经过：患者于2015-10无明显诱因出现上腹部间断性胀痛，伴有便血，就诊外院行胃肠镜:乙状结肠溃疡性质待定，病理活检示:乙状结肠高分化腺癌。PET-CT示:1右下腹可见一结节状FDG代谢增高，考虑结肠癌局部淋巴结转移癌可能。遂于2015-10-31 全麻下行“腹腔镜下乙状结肠癌根治术”，术后病理示:乙状结肠溃疡型中分化腺癌，分期pT4aN2bM0。术后行8周期XELOX方案术后辅助化疗，后定期复查稳定。2019-09复查提示:肝右叶团块状低密度灶,考虑转移癌，于2019-11-23全麻下行“腹腔镜下肝部分切除术”，术后病理: 符合结肠癌转移。术后标本行基因检测示“TMB 6.3 Muts/Mb；MSS；PD-L1 CPS=2”。2019-12-13 行XELOX方案化疗2020-01-03 至2020-7-1予以第 2-8周期“XELOX+贝伐单抗”化疗。期间于2020-01-21、2020-05-21行两次肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗。2020-12-28、2021-01-12 行两周期“西妥昔单抗 +卡培他滨”维持化疗,后因颜面部及胸背部痤疮样皮疹严重停西妥昔单抗，继续口服卡培他滨化疗。2021-04复查发现右肺下叶背段、左肺下叶后基底段结节影，最大 12.7mm，考虑转移，于2021-04-23、2021-05-17行两周期“伊立替康 +卡培他滨+贝伐珠单抗”化疗。2021-06-21给予“贝伐珠单抗 600mgd1+卡培他滨3000mgd1-14 q3w”维持性化疗一次，2021-07-13、2021-08-11、2021-09-10、2021-10-09、2021-11-12给予“贝伐珠单抗+雷替曲塞”维持化疗5 周期。 2021-12-15 行胸部 CT提示右肺下叶前基底段及左肺下叶后基底段小结节较前再次增大。评估病情再次进展，患者于2021-12-24、2022-01-06、2022-01-22行3周期“伊立替康+卡培他滨”化疗。患者因胃肠道副反应重后口服中药治疗。患者于2023-05出现腰痛及左侧肢体无力，无恶心呕吐，无意识障碍,在当地医院行头部 MRI示脑转移，现患者轮椅入院就诊。
既往史：高血压15年，口服降压药，血压控制可；
一般情况：双上、下肢乏力，大小便通畅，精神稍差，体重无明显下降；
初步诊断
乙状结肠癌术后 肝、肺、脑多发转移pT4aN2bM1 IV期 pMMR/MSS KRAS/BRAF野生型
完善检查
1）实验室检查
CEA、CA19-9正常范围
2） 影像学检查：
2023-05-18胸腹盆CT平扫+增强示：左肺上叶尖后段、左肺下叶外基底段、右肺下叶内基底段见多发团块状肿物，大者位于右肺下叶内基底段，大小约76mmx63mm，增强扫描见不均匀强化；纵隔（右上及双下气管旁、隆突下、食管旁）、左肺门见多发肿大淋巴结，大者短径约 21mm,强化不均匀；其余结肠、直肠、肝等部位未见明显复发征象。
图1 2023-05-18肺部CT提示双肺多发转移
2023-05-18颅脑MR平扫+增强示：右侧顶叶见一结节，直径约 19mm，边界清，T1WI呈稍高信号，T2WI及T2Flair 呈稍低信号DWI呈稍低信号，增强扫描明显强化，周围脑实质见大片状水肿，考虑为转移瘤。
本院治疗经过
丁培荣教授分析1
与肝和肺转移相比，结直肠癌脑转移瘤是罕见的，发病率为0.27%至3%，随着晚期患者生存时间的延长，脑转移瘤发病率呈上升趋势。与近端结直肠癌患者相比，远端结直肠癌患者更容易发生脑转移，原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的占脑部胃肠道转移病灶的65~75%。结直肠癌脑转移瘤预后较差，中位生存期为3-6个月，明显低于来自其他原发肿瘤脑转移患者；治疗策略取决于病变的数目和位置，局部治疗和全身治疗同样重要。局部治疗包括外科手术、立体定向放射外科治疗或全脑放疗。目前患者主要威胁在脑部病灶，建议先降颅内压，备脑转移瘤放疗，再全身治疗。
初始治疗
2023-05-20予以脱水降颅内压（甘露醇+地塞米松针），左侧肢体无力症状明显好转，
2023-05-24~2023-06-05行脑右侧顶叶转移瘤放疗:SBRT，PTV1 5400cGy/6F，PTV2 4500cGy/6F。
丁培荣教授分析2
患者TMB 6.3 Muts/Mb，肝脏肿瘤控制良好，主要肿瘤部位为肺、脑，根据RIN研究，双免+瑞戈非尼对肝外转移的结直肠肿瘤控制效果可，可以考虑使用RIN研究方案控制疾病进展。
后续治疗1
治疗方案：2023-06-06、2023-07-04、2023-07-20、2023-08-16、2023-08-30、2023-09-27、2023-10-11 予行PD-1单抗治疗7程,2023-06-19、2023-08-03、2023-09-13、2023-10-25予行PD-1单抗+CTLA4双免治疗4程,同时口服瑞戈非尼80mgqd靶向治疗,主要副反应为2度血压升高,1度手足综合征。
治疗疗效
放疗及3程RIN方案和6程RIN方案治疗后复查：
后续治疗2
治疗方案：2023-12-08、2024-01-22、2024-03-05、2024-04-22、2024-06-03 继续行“PD-1单抗+CTLA4，Q6W”双免疫治疗5程，2023-12-25、2024-01-08、2024-02-04、2024-02-20、2024-03-20、2024-04-07、2024-05-06、2024-05-20、2024-06-17、2024-07-01、2024-07-30、2024-08-16行“PD-1单抗”单免治疗12程，暂停口服瑞戈非尼改用贝伐单抗改善脑水肿；同期予贝伐珠单抗-安维汀，5mg/kg,Q2W处理脑水肿,过程顺利。
治疗疗效：2024-7-16评估考虑为增大的SD
后续治疗3
2024-09-04我院行肺肿瘤冷冻消融术；后续于2024-09-10和2024-09-24行TAS102联合双免继续治疗两程。
肿瘤标志物变化
治疗期间，CEA和CA19-9维持在正常范围
丁培荣教授查房分析3
肺转移灶持续退缩，脑病灶控制佳，可考虑继续原方案全身治疗的基础上行肺病灶局部治疗。
病例小结
1、治疗时间轴
2、治疗心得：
与肝和肺转移相比，结直肠癌(CRC)脑转移瘤(BMs)是罕见的，发病率为0.27%至3%，结肠/直肠远端原发部位、长期进行性肺转移和较长的生存期是结直肠癌发生脑转移的危险因素，伴有脑转移瘤的结直肠癌患者预后较差，中位生存期为3-6个月，明显低于来自其他原发肿瘤脑转移患者。
PD-1单药已成为dMMR或MSI-H的晚期结直肠癌一线治疗标准，而PD-1单药在MSS晚期肠癌的各种探索均以失败告终。在黑色素瘤、非小细胞肺癌和微卫星不稳定结直肠癌等肿瘤中，CTLA-4抑制剂和PD-1抗体的组合可使效应T细胞活性增强，起到1+1>2疗效。REGONIVO开启免疫联合抗血管TKI治疗MSS肠癌先河，MSS 转移性结直肠癌 ORR 36.0%。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂已批准用于难治性转移性结直肠癌，被证实可与PD-1抗体协同作用调节肿瘤免疫微环境。RIN研究三药（伊匹木单抗、PD-1单抗联合瑞戈非尼）用于标准治疗失败MSS mCRC患者总体ORR达27.6%，OS>20个月。非肝转移人群ORR达36.7%，在无肝转移MSS mCRC 中的作用令人振奋。
本病例患者结肠癌多发转移患者，来我院就诊时诊断为乙状结肠癌术后 肝、肺、脑多发转移pT4aN2bM1 IV期 pMMR/MSS KRAS/BRAF野生型，转移部位多，肿瘤负荷大，标准治疗失败，可选治疗药物非常有限。针对最紧急可能导致生命危险的情况给予先降颅压，然后行转移灶SBRT局部放疗；结合转移部位及分子特点全身治疗采用靶免联合的方案，使脑及双肺转移瘤获得明显退缩及长期控制，后续计划通过局部治疗争取达到NED状态。本例患者为结直肠癌脑转移这类罕见疾病状态的治疗提供了参考，我们将进一步探索以期提高这一类患者的长期生存获益。
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