望岳谈 | 直肠癌伴肝转移如何生存超过5年？多线抗血管联合化疗方案突破生存局限

基本信息
患者，男，55岁，既往体健，否认家族史。 
诊疗经过
2017-06 患者出现便血，未接受检查。
2018-03 里急后重、排便习惯改变。
2018-04 外院肠镜检查提示直肠占位，距离齿状线12cm，相关影像检查缺失。
2018-04-12，于外院行直肠癌切除术，病理示腺癌，溃疡隆起型肿物，腹膜反折以上，侵及达浆膜层，脉管内癌栓级神经侵犯阳性，淋巴结转移（15/28）；pMMR，KRAS/NRAS/BRAF野生型；术中探查考虑存在肝转移。
2018-05-17，超声引导下肝转移瘤射频消融，肝穿刺病理示中分化腺癌；免疫组化：CK20（+++），CDX-2 （+++），CK7（-），AFP（-），HCC（-），Ki-67（70%+）。
2018-05，就诊于我院，CEA 2.8ng/ml、CA199 30ng/ml；血WBC 7.49X10⁹/L、Hb 123g/L、PLt 244X10⁹/L；便OB（-），肝肾功能、电解质未见异常；BSA：2.05m²，ECOG 0-1分，浅表淋巴结（-），心肺腹（-）。
入院诊断
直肠癌(腹膜反折上) pT4N2M1 IV期，KRAS/NRAS/BRAF野生型，pMMR；
直肠癌切除术后，同时性肝转移，肝转移射频消融术后；
ECOG PS 0-1分。
一线治疗
2018-06-06 全身治疗前胸腹盆增强CT基线检查：肝内多发低密度灶，转移瘤射频治疗后改变；直肠癌术后改变。

图1. 基线（2018-06-06）胸腹盆增强CT

2018-06-11、07-04、07-26、08-17、09-07、09-28、10-25、11-17行贝伐珠单抗（600mg d1 q3w）联合CapeOX（奥沙利铂250mg d1 q3e+卡培他滨2g bid d1-14 q3w）治疗8周期。
期间不良反应：Ⅰ度高血压。
2018-12至2019-05，行贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗。

图2. 2018-06（左）对比2018-10（右）

2019-03 肺部病灶进展；
2019-06 肺部病灶持续增大。

图3. 2018-10（左）2019-03（中）2019-06（右）肺部病灶逐渐进展

图4. 肝转移灶评估左起：2018-06、2018-10、2019-03、2019-06

图5. 2019-06 腹部CT

二线治疗
病情评估：直肠癌肝肺转移，全野生，pMMR ECOG 0-1分；
一线贝伐珠单抗联合化疗，PFS1约11个月。
患者新发异时性肺转移，肺转移灶1个，直径较小；肝转移灶进展。
2019-06-14 NGS检测示NRAS/KRAS/BRAF/PIK3CA 野生型；MSS。
2019-06-16、07-04、07-19、08-08、08-23、09-17、10-09行7周期西妥昔单抗（1000mg d1 q2w）+FOLFIRI（伊立替康360mg d1 q2w，亚叶酸钙 800mg d1 q2w，5-Fu 800mg d1 q2w，5-Fu 4750mg d1 q2w）。
不良反应评估：NCI 2度皮疹。

图6. 2019-06（左）对比2019-08（中）对比2019-10（右）肺部转移灶稳定

图7. 2019-06（上）对比2019-08（中）对比2019-10（下）肝转移灶增大

三线治疗
病情评估：直肠癌肝肺转移，全野生，pMMR， ECOG 1分；
一线：贝伐珠单抗+化疗，PFS 11个月；
二线：西妥昔单抗+化疗，PFS 4个月。

2019-11至2020-07，行瑞戈非尼（80mg→120mg →160mg Qd d1-21，Q4w），期间无明显不良反应。
2019-11-19 行肝Ⅳa段、VⅢ段转移瘤切除，Ⅳb穿刺+消融，肝穿刺病理显示转移瘤肿瘤消退分级（CAP/NCCN）均为3级。
NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA 野生型。
2020-01、2020-04胸腹盆增强CT及肝MR ：肝转移消融后，肺转移基本同前。

图8. 上排：2019-10、2020-01、2020-04，下排：2020-08，肺转移灶增多增大

图9. 2020-08，肝脏新发转移灶

四线治疗
病情评估：直肠癌肝肺转移，全野生，pMMR， ECOG 1分；
2020-08 外周血NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wt；
一线贝伐珠单抗+化疗 PFS 11个月；
二线西妥昔单抗+化疗 PFS 4个月；
三线瑞戈非尼 PFS 8个月。

2020-08至2022-04，行西妥昔单抗（1000mg Q2W）+TAS-102（60mg Bid d1-7 q2w）；
2021-07 停用西妥昔单抗；
不良反应评估：皮疹。

图10. 左起：2020-07、2020-12、2021-04、2021-08、2021-12、2022-04，肺转移灶增多增大

图11. 左起：2020-07、2020-12、2021-05、2021-08、2021-12、2022-04，肝转移灶增大

五线治疗
病情评估：
直肠癌肝肺转移，全野生，pMMR，ECOG 1分；
2020-08 外周血NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wt；
一线贝伐珠单抗+化疗 PFS 11个月；
二线西妥昔单抗+化疗 PFS 4个月；
三线瑞戈非尼 PFS 8个月；
四线西妥昔单抗+TAS-102，PFS 20个月；
2022-04起，行瑞戈非尼（120mg d1-21 Q4W）+TAS-102（60mg Bid d1-7 q2w）；
不良反应评估：手足皮肤综合征1级。

图12. 左起：2022-04、2022-08、2022-10、2022-12、2023-03、2023-06，左肺上叶肿块消融术后；两肺多发转移瘤，大部分较前稍增大

图13. 左起：2022-04、2022-08、2022-10、2022-12、2023-03、2023-06，肝Ⅳb段结节，边缘可疑强化，范围及强化方式大致同前；肝Ⅷ段射频消融术后改变，范围大致同前

图14. 2022-12（左）对比2023-03（中）、2023-06（右），直肠癌术区软组织结节，较前增大；右侧输尿管盆段扩张，较前进展，不除外输尿管受累可能

六线治疗
直肠癌肝肺转移，全野生，pMMR，ECOG 1分；
2020-08 外周血NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wt；
一线贝伐珠单抗+化疗 PFS 11个月；
二线西妥昔单抗+化疗 PFS 4个月；
三线瑞戈非尼 PFS 8个月；
四线西妥昔单抗+TAS-102，PFS 20个月；
五线瑞戈非尼+TAS-102，PFS 14个月；
2022-06起，行呋喹替尼（5mg Qd d6-14）+TAS-102（60mg Bid d1-5 Q2W）；
不良反应评估：手足皮肤综合征1级。

图15. 2023-06（左）对比2023-10（中）、2024-01（右），左肺上叶肿块消融术后，大致同前； 两肺多发转移瘤，较前增多、增大

图16. 2023-06（左）对比2023-10（中）、2024-01（右），肝Ⅳb段结节，较前略增大；肝顶Ⅷ段转移灶，新出现； 肝Ⅷ段射频消融术后改变，范围大致同前

图17. 2023-06（左）对比2023-10（中）、2024-01（右），直肠癌术区软组织结节，较前增大；右侧输尿管扩张，较前进展，不除外输尿管受累可能

治疗小结

该病例为直肠癌伴同时性肝转移，通过不同化疗药物、靶向药物的合理排兵布阵，在多线治疗下，患者获得非常长期的生存，整体治疗比较成功。对于该类患者，通常一线治疗首选西妥昔单抗联合化疗，对于已经接受贝伐珠单抗联合治疗的患者，二线治疗如何选择目前尚未确定，考虑目前临床经验与相关循证，贝伐珠单抗的跨线治疗或许能达到优于西妥昔单抗联合化疗的效果。本病例中选择进行西妥昔单抗再挑战，结合ctDNA检测技术的进步，未来该策略或也将在晚期肠癌的后线治疗中常规采用。

患者后线接受基于TAS-102的联合方案获得了长期PFS。TAS-102是由两种化合物FTD（三氟尿苷）和TPI（盐酸替匹嘧啶）组合而成的化疗药物，TPI是TFD降解酶胸苷激酶的抑制剂，可以提高TFD的生物利用度。目前，TAS-102已经在我国获批用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

此外，TAS-102与抗血管生成药物的联合探索也取得了成功，2023年发表于NEJM的国际多中心、前瞻性、随机对照、III期SUNLIGHT研究中^[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗治疗既往接受过一线或二线系统化疗后进展的晚期结直肠癌患者，中位总生存（OS）可以达到10.3个月，12个月OS率达到43%，疗效较单药更为出色，可以显著降低39%的死亡风险（P＜0.001），治疗中未发生与治疗相关的死亡，安全性可控。该方案目前也已经在权威指南中获得了三线治疗I级推荐^[2]。