结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，在国家癌症中心最新发布的恶性肿瘤疾病负担数据中[1]，2022年，我国新发结直肠癌51.71万人，位居全癌种发病人数的第2位；死亡24.00万人，位居全癌种死亡人数的第4位。与此同时，在人口老龄化大趋势下，我国老年CRC群体正在急速扩张。老年CRC患者具有对传统化疗耐受性差、体力状态差、治疗依从性差的特点。尤其是对于治疗至后线的患者，如果系统治疗方案的毒性较大，可能严重影响患者的治疗意愿。为了更好地指导临床实践，肿瘤资讯特邀福建省肿瘤医院林榕波教授畅谈老年CRC患者的治疗难点以及如何制定高质量、个体化的综合治疗方案。
福建省肿瘤医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
“一多三差”成为老年CRC群体的缩影
老年人群（≥65岁 )是CRC的高发人群，占CRC年新发病例的60%以上[2]，而且随着年龄增长，占比也在不断攀升[3]。与年轻患者群体相比，老年CRC患者具有显著的“一多三差”的特点，即合并症多、体能状态差、对传统化疗耐受差以及治疗依从性差。
合并症多：老年CRC患者常伴随多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、慢性肺病等，这些合并症增加了治疗的复杂性，也对患者的整体健康状况和预后产生了消极影响。
体能状态差：随着年龄的增长，老年CRC患者的体能状况逐渐下降，ECOG PS评分≥2分的人群比例不断增加[4]。体能状态不佳不仅影响患者的日常活动能力，还可能影响他们对治疗的耐受性和反应性，从而进一步影响生存预后。
对传统化疗耐受差：老年CRC患者的生理机能逐渐减退，肝肾功能、造血功能等远不如年轻患者，这可能导致化疗药物的代谢和排泄减慢，增加了不良反应的风险，降低了化疗的耐受性。
治疗依从性差：由于认知功能下降、记忆力减退、对治疗的理解和接受程度有限等原因，老年CRC患者的治疗依从性普遍较差。此外，多重用药问题和药物间的相互作用也会影响治疗的依从性。
基于这一棘手的局面，如何优化老年CRC患者治疗方案，改善老年群体生存获益已越来越受到临床专家的重视。
立足循证，温故知新，TAS-102交出满意答卷
守护三线，SUNLIGHT点亮患者生命
SUNLIGHT是一项随机、开放标签、全球多中心3期临床研究，旨在评估TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性，该研究结果于2023年5月获医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）全文发表[5]。研究结果显示，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位总生存期（OS）分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。随后，在2023年6月世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）中，SUNLIGHT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果公布[6]，结果提示TAS-102联合贝伐珠单抗有助于维持mCRC患者的生活质量、降低生活质量恶化风险、推迟健康状况恶化时间。
今年1月，在2024 ASCO GI大会上，SUNLIGHT研究再次带来好消息。根据SUNLIGHT研究数据开展的不同年龄亚组分析结果显示[7]，无论年龄如何，接受TAS-102联合贝伐珠单抗的患者OS均有所改善。在OS率方面，年龄<65岁、65~74岁和≥75岁的患者中，TAS-102联合贝伐珠单抗与TAS-102单药治疗的风险比分别为0.65（95%CI 0.48~0.87 )、0.64（95%CI 0.43~0.94 )和0.49（95%CI 0.27~0.90 )。
无论年龄如何，接受TAS-102联合贝伐珠单抗的患者PFS和ECOG PS≥2的恶化时间均有所改善。
安全性方面，接受TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的患者中，65~74岁亚组发生任何原因严重不良事件（AE )、3~4级中性粒细胞减少的频率略高。
总的来说，SUNLIGHT研究证实了TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗mCRC的疗效和安全性俱佳，即使在棘手的老年群体中也表现出色，为老年CRC群体带来更多希望。基于SUNLIGHT研究的出色结果，在今年4月最新更新的《中国临床学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》中，TAS-102联合贝伐珠单抗从三线II级推荐（2A类 )正式提升至I级推荐（1A类 )[8]，将会推动更广泛的临床应用，造福更多处于治疗困境中的老年患者。
前线冲锋，老年患者可从TAS-102联合贝伐珠单抗中获益更多
TAS-102联合贝伐珠单抗不仅可在三线发挥优势，对于不可切除的、无法耐受强烈化疗的老年患者而言，姑息一线治疗、二线治疗也可应用该方案。
基于SOLSTICE研究，在姑息一线治疗中，针对不适合强烈治疗患者，《中国临床学会结直肠癌诊疗指南（2023版）》首次增加了TAS-102+贝伐珠单抗的推荐。
SOLSTICE是一项随机、开放标签、多中心、III期研究，对比TAS-102+贝伐珠单抗与卡培他滨+贝伐珠单抗一线治疗不适合强烈治疗的mCRC患者的疗效，二者显示了相近的疗效，而TAS-102联合组则在安全性方面具有优势[9]。
SOLSTICE研究的底气来源于前期KSCC1602研究[10]和TASCO1研究[11]的成功。KSCC1602是一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗老年mCRC展示出显著的生存获益，客观缓解率（ORR）达40.5%，疾病控制率（DCR）达86.5%。中位PFS和中位OS分别为9.4个月和22.4个月，为该方案注入一剂强心针。
TASCO1是一项多国、多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在探讨TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗不适合强烈治疗mCRC患者的疗效及安全性。研究结果显示，TAS-102联合贝伐珠单抗的生存获益优于卡培他滨联合贝伐珠单抗对照组（中位PFS：9.23月 VS 7.82月；中位OS：22.31月 VS 17.67月）。TASCO1研究提示，TAS-102+贝伐珠单抗对不可切除的、不适合强烈治疗的mCRC患者具有良好的生存获益，且安全可耐受。
机制独特，TAS-102可兼顾疗效和安全性
既往的高质量循证医学研究以及临床实践表明，TAS-102具备良好的疗效和安全性，尤其是在老年群体中，患者依然可以保持较高的耐受性。老年群体中心脏相关合并症多见，而心脏毒性也是氟尿嘧啶类药物常见且严重的不良反应，一项荟萃分析显示，氟尿嘧啶类药物心脏毒性发生率最高可达34.6%[12]，严重影响患者的治疗安全性和依从性。虽然TAS-102和氟尿嘧啶同为化疗药物，但作用机制的不同使得TAS-102心脏毒性发生率更罕见[13]。
从机制上看，TAS-102是由曲氟尿苷（FTD）和替匹嘧啶（TPI）按1:0.5摩尔比组成的一种口服复方制剂，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，具有独特的抗肿瘤机制，可通过三种不同的作用途径共同发挥抗癌疗效：①TPI抑制胸苷磷酸化酶（TP）降解FTD，维持FTD血药浓度，增强FTD抗肿瘤活性；②FTD抑制胸苷酸合成酶（TS）活性，进而阻断由尿嘧啶合成胸腺嘧啶途径，影响肿瘤细胞DNA合成，导致肿瘤细胞凋亡；③FTD在DNA复制过程中以三磷酸盐形式取代胸腺嘧啶，掺入DNA双链，导致DNA功能障碍，发挥抗肿瘤作用。
2020年ASCO公布的一项meta分析[14]入组4项RCT共计1877例患者，结果显示：与安慰剂相比，TAS-102不会增加心肌梗死、高血压、心悸、心肺骤停或晕厥的风险。在接受TAS-102治疗的1252例患者中，心血管事件的总体发生率较低，无死亡报告，实现了疗效和安全性的平衡。
以患者为中心，老年CRC群体更需要生物-社会-心理综合治疗
随着医学的不断进步，CRC患者的医疗服务模式正在经历深刻的转变。一方面，治疗模式由单一学科向多学科综合治疗协作组（MDT）模式演进，强调跨学科的协作与整合。另一方面，传统的以疾病为中心的诊疗模式，虽然基于生物医学，但往往忽视了患者的个体差异和社会需求。现代医疗强调，肿瘤治疗不仅要关注疾病本身，还要综合考虑患者的年龄、健康状况、经济能力以及心理需求，实现生物-社会-心理的综合治疗模式。然而，目前国内医院对肿瘤患者的心理评估尚显不足。未来，我们需要将心理评估纳入肿瘤综合治疗的重要组成部分，以实现更全面、更人性化的医疗服务。
在"肿瘤慢病化"的背景下，以患者为中心的诊疗模式有助于加速患者社会功能的回归，提升生活质量。在临床实践中，多种服务模式的探索与实施正在改善患者的就医体验，包括日间诊疗中心、输注中心、居家上门服务、互联网诊疗随访、延伸处方服务以及药师服务等。这些举措旨在节约经济和时间成本，提高患者的依从性，从而改善治疗结局。
[1] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46（3 ):221-231.
[2] Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2014;64（2 ):104-17.
[3] Rawla P, et al. Prz Gastroenterol. 2019;14（2 ):89-103.
[4] West HJ, et al. JAMA Oncol. 2015;1（7 ):998
[5] Prager GW, et al; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388（18 ):1657-1667.
[6] G. Prager, et al. Health related quality of life associated with trifluridine/tipiracil in combination with BEVacizumab in refractory metastatic colorectal cancer: An analysis of the phase 3 SUNLIGHT trial. 2023 WCGIC, abstract O-9.
[7] 2024 ASCO-GI abstract111
[8] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[9] André T, Saunders M, Kanehisa A, et al. First-line trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer: SOLSTICE study design[J]. Future Oncology, 2020, 16（4 ): 21-29.
[10] Eiji Oki et al Cancer Medicine. 2020;00:1–8.
[11] Cutsem EV, et al. Ann Oncol. 2020;31（9 ):1160-1168
[12] Jurczyk M, et al. J Clin Med. 2021;10（19 ):4426
[13] Petrelli F, et al. BMC Cancer. 2016;16:386
[14] Carlos Alberto Lopez, et al. 2020 ASCO. e16053
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