晚期结直肠癌可用药物有限，患者经过合理的长期用药仍然有望获得长期生存，如何使用现有药物进行适当的排兵布阵，给予患者最大化生存获益，是临床医生需要面对的挑战。本期病例分享带来一例55岁直肠癌患者，经根治术后复发肺部转移，历经多线治疗后，于后线接受基于TAS-102联合贝伐珠单抗的联合方案，取得良好疗效，同时保障了生活质量。特邀大连市中心医院尹良伟教授进行点评。
湖北省肿瘤医院
腹部肿瘤内科二区 主治医师
擅长胃肠道肿瘤等肿瘤的诊治 发表多篇论文
基本信息
患者男，55岁，既往史无特殊。
既往诊疗经历
2018-11 因“便血”就诊外院，行结肠镜发现直肠癌，于外院行腹腔镜检查术+直肠病损切除术+肠粘连松解术+腹腔恶性肿瘤特殊治疗。
术后病理示：(直肠)腺癌，中分化，肿瘤大小4×2×1.3cm，肿瘤浸润至浆膜外脂肪组织，脉管内可见癌栓，未见明确神经累犯；送检(吻合口远端)组织未见癌；近肿断端、远肿断端组织未见癌。环周切缘(-)；肠系膜淋巴结2/19枚可见癌转移。
免疫组化：MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，P53(+，突变型)，Ki67(+，约70%)。
诊断：直肠腺癌pT4N1M0，III期，pMMR，KRAS突变型
术后行XELOX方案辅助化疗4周期。
2019-3 复查示两肺多发结节，考虑转移，疗效评估PD。
2019-4-29至2019-8-15，行贝伐珠单抗联合XELOX方案化疗5周期，后肺部继续新发结节，疗效评估PD。
2019-9-11至2019-10-29，行贝伐珠单抗联合伊立替康+卡培他滨方案化疗3周期，疗效评估SD。
2019-12-19起，计划行贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，但其后因新冠疫情中断治疗。
2020-7复查，肺部病灶继续进展，考虑PD。
2020-7至2020-11，重新行贝伐珠单抗联合伊立替康+卡培他滨方案化疗6周期，2周期后复查疗效SD，6周期后肺部病灶持续进展，疗效评估PD。
2020-12-16起，行瑞戈非尼联合奥沙利铂+卡培他滨治疗2周期，期间出现手足反应、乏力，患者无法耐受。
2021-3-12至2022-1，行卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼治疗，期间复查疗效评估SD (稍增大)。
2022-1复查，双肺病灶进展，疗效评估PD。
2022-2，行CT引导下肺穿刺活检，病理示：(肺穿刺活检组织)镜下见癌浸润，结合病史及免疫组化，符合结肠腺癌转移。
2022-2-12，行XELOX方案化疗联合贝伐珠单抗联合替雷利珠单抗治疗1周期，出现III°血小板减少。
2022-3，就诊于我院。
诊疗经历
2022-3，以“直肠癌肺转移综合治疗3年余”入院。
入院查体：CEA 25.700 ng/ml↑，CA 199 29.64 u/ml，CA 724 29.700 u/ml↑，消化系统癌症相关抗原242 18.530 u/ml↑。
入院胸腹部CT示：两肺多发结节，结合病史考虑转移，部分原发性肺癌待排，建议进一步检查；肠系膜、腹膜稍模糊，转移待排，建议复查；盆腔积液；肝硬化，脾大，食管黏膜下、食管-胃底静脉曲张。
头增强MRI：多发性腔隙性脑梗死。
图1. 2022-3 影像检查
初步诊断：直肠腺癌pT4N1M1，IV期，双肺多发转移，腹膜转移可能。
分子状态：pMMR，KRAS突变型。
PS评分：1分
症状：偶有腹胀；偶有神志不清
既往治疗总结：
一线治疗：XELOX+贝伐珠单抗
二线治疗：贝伐珠单抗、伊立替康、卡培他滨
三线及以后：瑞戈非尼、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、PD-1、贝伐珠单抗
不良反应：周围神经毒性；骨髓抑制；手足皮肤反应；可疑免疫相关性脑炎。
2022-3-23起，行TAS-102联合贝伐珠单抗治疗4周期，治疗过程顺利。
2022-5-31复查CT，示：两肺多发转移较前增大，左上肺胸膜下结节较前缩小；肠系 膜、腹膜稍模糊，转移待排，较前无明显变化；腹盆腔积液较前部分吸收；前腹壁皮下新发囊性结节，建议复查；肝硬化，脾大，食管黏膜下、食管-胃底静脉曲张。疗效评估：PD。
图2. 2022-5-31（左）对比2022-3-23（右）
2022-6至2022-11行TAS-102联合贝伐珠单抗+伊立替康，治疗8周期，期间患者耐受良好，PS=0分。
2022-8-23，治疗4周期后复查CT：两肺多发转移瘤，部分较前稍增大；肠系膜、腹膜稍模糊，较前好转；腹盆腔积液，较前减少；前腹壁皮下两枚囊性结节，部分较前增大，部分较前缩小，大者长径约1.7cm；肝硬化，脾大，食管黏膜下、食管-胃底静脉曲张，慢性胆囊炎，双肾多发小囊肿，均较前无明显变化；
疗效评估SD。后患者因疫情未能按时返院复查。
图3. 2022-5-31（左）对比2022-8-23（右），疗效评估SD
2023-1-4，治疗8周期后复查CT示：两肺多发转移瘤，部分较前增大；肠系膜、腹膜稍模糊，较前无明显变化；腹盆腔积液，较前增多；原前腹壁皮下两枚囊性结节基本消退；肝硬化，脾大，食管黏膜下、食管-胃底静脉曲张，慢性胆囊炎，双肾多发小囊肿，均较前无明显变化。疗效评估SD（增大）。
图4. 2022-8-23（左）对比2023-1-4（右），疗效评估SD
2023-1至2023-3，行TAS-102联合贝伐珠单抗+伊立替康+奥沙利铂治疗4周期，期间出现血小板II°减少。
2023-4-11复查CT示：两肺多发转移瘤，较前增大；肠系膜、腹膜稍模糊，较前无明显变化；腹盆腔少量积液；肝硬化，脾大，食管黏膜下、食管-胃底静脉曲张，慢性胆囊炎，双肾多发小囊肿，均较前无明显变化。
疗效评估PD。
图5. 2023-1-4（左）对比2023-4-11（右），疗效评估PD
2023-4起，行TAS-102联合信迪利单抗+呋喹替尼治疗，开始口服呋喹替尼2天后出现咳嗽加重，无法耐受，因而停用呋喹替尼。
2023-5至2023-6期间，行TAS-102联合信迪利单抗治疗2周期，后患者失访。
专家点评
主任医师医学博士 硕士研究生导师
大连市中心医院肿瘤内科教研室主任
大连市中心医院肿瘤内科科系主任
大连市中心医院肿瘤内三科病房主任
辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
辽宁省抗癌协会临床细胞学专业委员会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员
辽宁省细胞生物学会生物治疗专业委员会常务理事
中国肺癌防治联盟辽宁省分联盟委员
大连市医学会医学工程专业委员会委员
大连市肿瘤学会常务委员
《中国肿瘤生物治疗杂志》特聘审稿专家
该患者为中年男性，于2018年11月初诊为直肠癌，根治术后病理提示肠癌肿瘤浸润至浆膜外脂肪组织，脉管阳性，切缘阴性，淋巴结2/19，病理分期III期，pT4N1M0，pMMR， KRAS突变型，III期直肠癌。术后，患者仅进行了4周期XELOX方案辅助化疗，并于术后4个月复查时发现肺内转移。
一线治疗方案采取XELOX+贝伐珠单抗，疗效不理想，5周期后PD。二线治疗自2019年9月至2020年7月，总计10个月，予以伊立替康+卡培他滨+贝伐珠单抗方案，3个周期治疗后行卡培他滨+贝伐珠单抗方案维持治疗。
2022年12月疾病PD，三线治疗接受瑞戈非尼+化疗/PD-1方案，疾病控制超1年，自此，患者接受一线、二线、三线治疗后转入湖北省肿瘤医院。经肺部穿刺活检明确为肠癌肺转移，腹膜转移可能，修正诊断为IV期。分子状态为pMMR，KRAS突变型，与初诊一致。患者此时PS=1分，考虑此前已经三线治疗，对于此类重度经治的晚期结直肠癌患者，三线后的治疗选择往往需权衡多种因素考虑药物的排兵布阵。
TAS-102目前获推荐适用于三线及以后的转移性结直肠癌患者，也适用于年老体弱的晚期结直肠癌患者。多中心、开放标签、随机、III期SUNLIGHT研究是一项对比TAS-102+贝伐珠单抗对比TAS-102单药在三线及以上转移性结直肠癌患者中的疗效的临床研究，总计入组490例患者，样本量较大，具有重要循证医学价值。研究结果提示[1]，TAS-102+贝伐珠单抗对比TAS-102单药显著改善了中位OS（10.8个月vs. 7.5个月，HR=0.61；P＜0.001），延长了3.3个月，获益明显。PFS方面，TAS-102+贝伐珠单抗对比TAS-102单药同样改善明显（5.6个月vs. 2.4个月，HR=0.44；P＜0.001）。研究结果显示TAS-102联合贝伐珠单抗对比单药在OS和PFS上都取得显著更优结果，显著降低了56%的疾病进展或死亡风险，且在RAS分型、左右半结肠、是否接受过贝伐珠单抗治疗及PS评分等预设亚组中都保持了一致的疗效表现。特别值得注意的是，TAS-102联合贝伐珠单抗的后线治疗对于晚期结直肠癌患者生活质量改善明显，且未发现严重不良反应，大部分不良反应仍然为1~2级。基于该研究取得的结果，2023版NCCN指南[2]中将TAS-102联合贝伐珠单抗的推荐上调至首选推荐，2023版CSCO指南[3]则将该方案的推荐等级由III级上调至II级。
TAS-102的标准给药时间为第1-第5天，第8-第12天，每28天一个周期。对于接受TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的患者，采取双周给药方案，以第1-第5天，14天1个周期给药，可以有效在不改变原有用药剂量的前提下降低副反应，特别是中性粒细胞减少，保障患者的治疗依从性。
该患者在湖北省肿瘤医院期间，自2022年3月至2023年近一年的时间中，给予TAS-102联合贝伐珠单抗方案治疗，得到了很好的疗效，生活质量也得到明显改善，随后进行TAS-102+伊立替康+贝伐珠单抗的加强方案治疗，患者仍保持了良好的依从性和耐受性，达到了8个周期的足量治疗，疾病控制时间达到了1年以上。1年后患者PD，后续治疗方案更改为TAS-102+呋喹替尼+信迪利单抗，但是短时应用后患者的耐受性比较差，停用呋喹替尼，更改方案为继续使用TAS-102+信迪利单抗，应用2个周期后患者失联。
该患者从明确诊断为中晚期结直肠癌后，历经一线、二线、三线及后线的治疗，总生存达5年以上，给予以下临床提示：1. 晚期结直肠癌患者治疗方案较多，疾病发展相对可控，仍然有很长的生存期，在整个治疗过程中，关注疗效的同时还要兼顾患者的体能状态，治疗过程中可采用TAS-102联合抗血管生成药物如贝伐珠单抗的方案，保障患者生活质量，对于年老、体弱、不适合强烈治疗的患者，该方案是一个比较好的选择，可以使患者在治疗全程中较好保存体力；2. 晚期结直肠癌中有少部分MSI-H/dMMR患者，虽然占比较低，但可从免疫治疗中获益，因此应在基因检测指导下给予患者精准治疗。另外，对于少部分合并HER-2突变、BRAF-V600E突变的患者，也同样是靶向治疗药物的获益人群。
在精准检测的指导下，对晚期结直肠癌患者行精准治疗是目前的治疗标准，本次病例分享患者给予了重要临床启示，强调应在指南指导下制定个体化治疗方案。如何更好地应用现有治疗手段，通过排兵布阵使患者得到更好获益，如何应用在后线中应用化疗药物、靶向药物的再挑战，为患者选择最佳治疗方案，最大程度延长患者生存时间，都是值得肿瘤内科医生结合临床经验进行总结、思考的问题。
[1] Josep Tabernero, et al. 2023 ASCO GI. Abs 4
[2] NCCN 结直肠癌临床实践指南 2023. V5.
[3] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
排版编辑：肿瘤资讯-HK
苏公网安备32059002004080号
