2024年ESMO大会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那举行，全球肿瘤学专家齐聚一堂，共同探讨癌症治疗的最新进展。TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）作为一种重要的晚期结直肠癌治疗药物，近年来备受关注。今年，TAS-102更是被纳入国家医保目录，大大提高了药物可及性，为更多患者带来了治疗希望。同时，TAS-102联合贝伐珠单抗方案更是升级为CSCO指南I级推荐，进一步巩固了其在结直肠癌治疗中的地位。为了更好地了解TAS-102的最新研究进展，我们特邀河南省肿瘤医院刘莺医生分享2024 ESMO大会的精彩内容，以期为临床医生提供更多治疗思路，最终提升结直肠癌患者的生存获益。
北京癌症防治学会转移性肝癌委员会 副主任委员
中国CSCO结直肠癌专家委员会 委员
中国CSCO胃癌专家委员会 委员
中国CSCO食管癌专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
河南医学会精准治疗分会 副主委
研究一（摘要号LBA25）
雷莫西尤单抗联合TAS102对比TAS102单药治疗晚期难治性转移性结直肠癌的III期随机临床试验：德国AIO的RAMTAS/IKF643试验(AIO-KRK-0316)
研究背景及设计：
经化疗难治的转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗选择有限。对于接受过两线联合治疗后进展的患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）是标准治疗方案。抗血管生成生物制剂是mCRC多线治疗中的有效联合用药。在此背景下，我们进行了一项随机III期临床试验，比较FTD/TPI联合或不联合雷莫西尤单抗（ram）在晚期难治性mCRC患者中的疗效和安全性。
既往接受过奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、抗EGFR抗体（如适用）和抗血管生成药物治疗的mCRC患者按1:1的比例随机分配至FTD/TPI（35mg/m² d1~5和8~12，q4w）联合（A组）或不联合（B组）ram（8mg/kg d1+15，q4w）治疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括疾病控制率（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性。
研究结果：
从2018年12月至2023年1月，德国43个中心的428例患者（A组213例，B组215例)入组。中位年龄为62岁(范围25~90岁）；45.1%为女性；61.7%存在RAS突变，67.1%为左侧肿瘤。总计62.6%的患者接受过>2次既往mCRC治疗。A组发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的比例更高（55.9% vs 36.8%；主要为高血压和中性粒细胞减少症），FTD/TPI的剂量减少也更多（40.8% vs 24.2%）。未出现新的安全性信号。A组的中位OS为7.46个月，B组为7.06个月(HR 0.871；P=0.1941)，未达到主要研究终点。A组的中位PFS为2.37个月，B组为2.07个月(HR 0.774；P=0.011)。ram/FTD-TPI组的DCR更高(39.4% vs. 31.6%；P=0.0336)。有趣的是，女性患者(HR 0.712；P=0.0371)和左侧肿瘤患者(HR 0.770；P=0.0469）的OS在ram联合治疗后有所改善。
研究结论：
RAMTAS试验未达到ITT人群中OS的主要终点。然而，在FTD/TPI中加入ram选择性地改善了晚期难治性女性患者和左侧mCRC患者的生存期。这些发现支持对多线标准治疗失败的mCRC患者进行个体化治疗决策。
研究二（摘要编号523P）
结直肠癌患者双周方案曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗内剂量递增II期研究(E-BiTS研究)
研究背景及方法：
曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）联合贝伐珠单抗（BEV）是难治性转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。双周给药方案在II期研究中显示出良好的前景，尤其是在减少中性粒细胞减少症方面。然而，FTD/TPI的最佳双周剂量仍未确定。值得注意的是，FTD/TPI在中性粒细胞减少症患者中表现出更高的疗效，这导致了个体化患者内剂量递增策略以增强疗效。
本研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，旨在评估难治性mCRC患者双周方案FTD/TPI联合BEV的患者内剂量递增策略的疗效和安全性。主要终点是疾病控制率（DCR）。次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和药代动力学。符合条件的患者接受FTD/TPI(起始剂量为30mg/m²，第1~5天和第8~12天，每2周一次)联合BEV（5mg/kg，每2周一次）。根据每个周期的血液学毒性进行FTD/TPI的患者内剂量递增。
研究结果：
共招募36例患者；其中2例因不符合入组标准被排除。患者特征（n=34）包括中位年龄65岁(范围：39~75岁)，76%的患者ECOGPS评分为0，82%的患者为左侧肿瘤，59%的患者存在RAS突变，74%的患者有2个或以上转移器官。91%的患者能够进行至少1级FTD/TPI剂量递增。+1、+2和+3级的FTD/TPI最大剂量分别在41%、29%和21%的患者中达到。在接受≥4个周期治疗的患者（n=29）中，前4个周期FTD/TPI的中位相对剂量强度为98.9%。DCR为72.7%（80%置信区间：60.4%~82.8%）。中位PFS为5.8个月（95%CI：2.7个月~6.5个月），中位随访时间为12.6个月，OS尚未达到。任何级别和≥3级的中性粒细胞减少症发生率分别为74%和24%。其他不良事件与既往研究一致。
研究结论：
E-BiTS研究达到了其主要终点，DCR为72.7%。双周方案FTD/TPI联合BEV的患者内剂量递增策略在mCRC患者中耐受性良好且有效。
研究三（摘要编号527P）
曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）联合贝伐珠单抗（bev）在SUNLIGHT研究中根据基线临床预后因素对患者的疗效分析
研究背景及方法：
SUNLIGHT是一项国际多中心、开放标签、随机、III期研究，比较了FTD/TPI+bev与FTD/TPI单药治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效。研究结果显示，FTD/TPI+bev组的总生存期（OS）比FTD/TPI单药组延长了3.3个月，从7.5个月延长至10.8个月(HR 0.61；95% CI 0.49~0.77；P<0.001)。本次回顾性分析旨在根据预后因素检查结果。
在SUNLIGHT研究中，ECOGPS评分为0~1且既往接受过两线治疗的mCRC患者被随机分配接受FTD/TPI+bev或FTD/TPI治疗。本次回顾性分析评估了公认的临床预后因素对疗效结果的影响。患者被分为两组：转移灶<3个且从转移性疾病诊断到随机分组的时间≥18个月的患者被归类为预后良好特征（GPC）组；其余患者被认为具有预后不良特征（PPC）。评估了每组的OS和无进展生存期（PFS）。
研究结果:
两组治疗中，GPC患者（n=168；34%）的治疗结果均优于PPC患者（n=324；66%）。接受FTD/TPI+bev治疗的GPC患者（n=88；18%）的治疗结果优于接受FTD/TPI+bev治疗的PPC患者（n=158；32%），中位OS（mOS）分别为11.9个月vs10.1个月（HR 0.61；95% CI 0.39~0.95），中位PFS（mPFS）分别为6.0个月vs.4.8个月（HR 0.59；95% CI 0.40~0.87）。在GPC和PPC组中，接受FTD/TPI+bev治疗的患者的治疗结果在数值上和/或统计学上均优于接受FTD/TPI治疗的患者：GPC患者（n=168；34%）的mOS为11.9个月vs10.6个月（HR 0.79；95% CI 0.53~1.19），mPFS为6.0个月vs.3.7个月（HR 0.46；95% CI 0.32~0.64）。PPC患者（n=324；66%）的mOS为10.1个月vs6.2个月（HR 0.55；95% CI 0.42~0.72），mPFS为4.8个月vs.2.1个月（HR 0.44；95% CI 0.34~0.56）。两组间OS的治疗交互作用无统计学意义（P=0.15）。
研究结论：
与接受FTD/TPI+bev治疗的PPC患者相比，接受FTD/TPI+bev治疗的具有良好预后因素的mCRC患者的PFS更长，OS更高。在GPC和PPC组中，接受FTD/TPI+bev治疗的患者的治疗结果均优于接受FTD/TPI治疗的患者。
研究四（摘要号528P）
双周方案曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）联合贝伐珠单抗（BEV）对比FTD/TPI单药治疗难治性转移性结直肠癌(mCRC)的随机III期研究：JCOG2014(ROBiTS)研究1年随访更新数据
研究背景及方法：
基于SUNLIGHT试验的结果，FTD/TPI联合BEV已被视为mCRC晚期治疗的标准方案。然而，FTD/TPI联合BEV会增加血液学毒性的发生频率。JCOG2014是一项III期临床试验，旨在证实双周方案（给药1周，停药1周）FTD/TPI联合BEV优于4周方案（给药2周，停药2周）FTD/TPI单药治疗。初步报告已在2024年ASCO-GI会议上发表。本文将介绍具有充分观察时间的生存结果。
我们将对标准化疗耐药或不耐受的mCRC患者按1:1的比例随机分配至4周方案FTD/TPI70mg/m²/天单药治疗组（A组）或双周方案FTD/TPI联合贝伐珠单抗5mg/kg治疗组（B组）。主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
研究结果：
基于SUNLIGHT试验的结果，本研究提前终止。2022年1月至2023年2月期间，共有152例患者被随机分组（A组75例，B组77例）。基线特征均衡可比。存活患者的中位随访时间为16.9个月，中位OS分别为13.0个月vs.10.6个月（风险比[HR]，0.919；95%置信区间[CI]，0.617~1.369），中位PFS分别为2.4个月vs.4.0个月（HR 0.544；95% CI，0.387~0.763）。RR分别为1.3%vs.5.3%，DCR分别为45.3%vs.53.3%。各组最常见的3级或更高级别不良事件是中性粒细胞减少症（46.6%vs.23.7%）、贫血（15.1%vs.3.9%）、疲劳（2.7%vs.7.9%）、厌食（5.5%vs.5.3%）、恶心（5.5%vs.5.3%）、高血压（4.1%vs.3.9%）和发热性中性粒细胞减少症（4.1%vs.0%）。
研究结论：
与4周方案FTD/TPI单药治疗相比，双周方案FTD/TPI联合BEV治疗晚期mCRC可延长PFS并降低血液学毒性，但未观察到生存获益。
研究五（摘要号530P）
TAS-102+贝伐珠单抗vs.瑞戈非尼vs.TAS-102治疗转移性结直肠癌的真实世界疗效和预测性生物标志物分析：一项多中心队列研究
研究背景及方法：
SUNLIGHT试验已证实TAS-102+贝伐珠单抗（TAS-102+bev）治疗既往接受过治疗的转移性结直肠癌(mCRC)患者优于TAS-102单药治疗。然而，关于TAS-102+bev真实世界疗效的数据很少。此外，近期研究关于TAS-102±bev治疗KRAS G12突变患者的疗效presented了相互矛盾的结果。我们旨在评估TAS-102+bev在真实世界环境中是否优于瑞戈非尼（rego）或TAS-102单药治疗，并确定KRAS密码子特异性突变和其他分子亚型对TAS-102+bev的预测价值。
本回顾性队列研究纳入了在奥地利6家癌症中心接受TAS-102+bev、TAS-102或rego治疗的mCRC患者。主要终点是无进展生存期（PFS），共同次要终点是疾病控制率（DCR）和长期缓解（定义为PFS>6个月）。所有患者数据（包括分子图谱）均通过查阅个人病历获得。
研究结果：
共纳入471例患者：122例患者接受TAS-102+bev治疗，201例接受TAS-102治疗，149例接受rego治疗。TAS-102+bev组的中位PFS（mPFS）明显长于TAS-102和rego单药治疗组（mPFS分别为4.1个月vs.2.8个月vs.2.8个月；P=0.003）。相应地，与TAS-102和rego组相比，TAS-102+bev组的DCR更高（50%vs.23%vs.24%；P<0.001），且长期缓解的可能性更大（29%vs.15%vs.14%；P=0.002）。校正包括年龄、ECOG评分、肿瘤位置、转移负荷和治疗线数等潜在混杂因素后，TAS-102+bev组的疾病进展风险仍明显低于TAS-102组（HR 0.65，95% CI 0.45~0.91；P=0.013）和rego组（HR 0.67，CI 0.45~0.99；P=0.045）。值得注意的是，TAS-102+bev的PFS获益与RAS、KRAS G12、KRAS G13、PIK3CA和TP53突变状态无关（交互作用检验的P值均>0.1）。
研究结论：
本研究表明，在关键分子亚组中，TAS-102+bev的真实世界疗效优于TAS-102和瑞戈非尼单药治疗。
研究六（摘要号532P）
G-CSF二级预防用于曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者：GERCOR LONGBOARD研究
研究背景及方法：
FTD/TPI已被证明对标准治疗耐药的mCRC患者有效，可单独使用或与贝伐珠单抗联合使用。血液学毒性是FTD/TPI的主要不良反应，大约40%的患者会出现≥3级中性粒细胞减少症，其中4%为发热性中性粒细胞减少症。LONGBOARD是一项非随机、多中心、前瞻性队列研究，旨在评估G-CSF二级预防（SP-G-CSF）对≥3级中性粒细胞减少症患者的有效性。
患者接受FTD/TPI单药治疗（35mg/m²，每日两次，每周5天，连续2周，28天为一个周期），并进行G-CSF初级预防。纳入和排除标准与关键研究相同。如果观察到≥3级中性粒细胞减少症，则将患者纳入SP-G-CSF干预研究（从第14天到第18天每天给药），无需减少FTD/TPI剂量。主要终点是6个月时无需减少剂量或推迟周期超过7天的患者比例（RFRP-6m）。干预研究需纳入53例患者，以便通过Fleming单阶段设计，在RFRP-6m发生率为70%的情况下排除RFRP-6m为50%的可能性（单侧I类错误率为0.025，检验效能为85%）。预期前瞻性队列研究将纳入234例患者。
研究结果：
从2020年5月到2023年3月，共有176例患者纳入队列研究，其中74例纳入干预研究。RFRP-6m为91.9%（95% CI 83.2%~97%）；5例患者的治疗周期延迟超过7天，1例患者减少了剂量。LONGBOARD研究达到了其主要目标。<70岁患者的RFRP-6m为92.5%，≥70岁患者的RFRP-6m为91.2%。在干预研究的患者中，88%在前两个周期内出现了≥3级中性粒细胞减少症。中位随访时间为23.7个月(95% CI 20个月~25.5个月)。出现≥3级中性粒细胞减少症的患者的中位总生存期、无进展生存期和ECOG评分无恶化生存期分别为12.3个月、3.6个月和10.2个月，而未出现≥3级中性粒细胞减少症的患者分别为5.6个月、1.7个月和4.0个月。
研究结论：
SP-G-CSF预防措施可有效维持FTD/TPI的剂量强度。≥3级中性粒细胞减少症的发生似乎与FTD/TPI的疗效相关。
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