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【柳暗花明】一例ALK+ V3亚型晚期NSCLC患者二代TKI耐药后检出G1202R突变，布格替尼治疗持续PR获益

10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，ALK-TKI已经成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗用药，并已发展至“三代同堂”。ALK-TKI的代际通常按靶内耐药机制划分，例如G1202R是第一代、第二代TKI的常见靶内耐药机制，患者接受一代、二代ALK-TKI治疗后G1202R检出率可达到32%^[1]。然而，并非所有被划分为二代的ALK-TKI都无法抑制G1202R。2016年AACR发表的一项体外研究指出^[2]，布格替尼在体外模型中对于G1202R同样具有抑制作用，是彼时唯一可对G1202R保持实质性活性的ALK-TKI，提示了其对于ALK靶内突变强大的抑制能力。2016年ASCO报告的一项研究指出，在克唑替尼治疗后出现G1202R的患者中，布格替尼的二线治疗仍可显示出抗肿瘤活性^[3]；在布格替尼的全球、多中心、III期ALTA-1L研究中^[4]，通过ctDNA检测，也未报告布格替尼经治患者中出现G1202R突变。研究数据提示了布格替尼对于G1202R的抑制能力。中南大学湘雅二医院吴芳教授团队也曾报告相关病例，患者检出EML4-ALK和ALK G1202R突变，接受布格替尼治疗后成功获益^[5]；评估布格替尼治疗阿来替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展患者的单臂、II期ALTA-2L研究中^[6]，在包括G1202R突变的阿来替尼经治患者中，布格替尼二线治疗的ORR达到29.1%。多项临床前及临床研究均提示，布格替尼对于ALK-TKI经治的G1202R突变具有抗肿瘤活性，具备作为一种“2.5”代ALK-TKI应用的潜力。本期病例分享特邀深圳市第二人民医院肿瘤内科贺艳教授分享和点评一例ALK+ V3亚型晚期NSCLC病例，患者在阿来替尼耐药后检出G1202R突变，后线接受布格替尼治疗持续获益，达到部分缓解（PR）。

病例介绍

就诊经历

患者男性，32岁

主诉：肺癌靶向治疗后2年余

既往史、个人史、家族史无特殊

现病史

患者2021-1因咳嗽、咳痰至当地医院就诊，诊断为肺腺癌胸膜转移，多发淋巴结转移、多发骨转移。

基因突变检测示ALK突变，口服阿来替尼靶向治疗，定期复查疗效评价PR。近期患者自觉咳嗽加重，干咳为主，无发热，无胸闷、气促、头晕、头痛、腹痛、腹胀等不适。

2023-4-26外院复查CT提示：左肺下叶前基底段占位较前增大，约22x18mm,伴临近胸膜转移，头颅、上腹CT未见明显异常。评价疗效为PD。现患者为求进一步诊治收入我科。

病理诊断

(左下叶内前基底段)灰白组织8粒，最大径0.01-0.1cm，共1个蜡块

(左下叶内前基底段，活检)结合病史及形态完符合腺癌，中分化，请进行ALK5DF3检测

免疫组化结果:P63(-)，P40(-)

分子病理诊断

NGS检测结果：

I类变异 EML4-ALK(E6:A20)；ALK基因p.G1202R

II类变异 TP53基因p.P190Lfs*57

影像学检查

2023-05-10我院 CT报告：左肺下叶占位26.9x18mm，胸椎多个椎体、双侧肋骨及胸骨多发斑片状骨质破坏区，考虑多发骨转移；2023-05-11头颅MRI未见明显异常。

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治疗经过及疗效评估

2023-05-12患者开始服用三代ALK-TKI药物，出现中枢神经毒性AE；

体外研究数据提示布格替尼对于G1202R耐药位点同样具有抑制效果：EML4-ALK V1亚型 G1202R IC50值30.92 nM，EML4-ALK V3亚型 G1202R IC50值83.82 nM。

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2023-05-22患者开始改服布格替尼

影像学检查：

2023-06-27 CT报告：左肺下叶占位明显缩小 20×10mm

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2023-08-22 CT报告：左肺下叶占位持续缩小 15x9mm

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2024-05-10 CT报告：左肺下叶占位 18x10mm 纵隔小淋巴结

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治疗小结

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专家点评

贺艳

肿瘤内科主任医师

广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
深圳市抗癌协会肿瘤整合医学分会副主委
深圳市医学会肿瘤专业委员会委员
深圳市医学会健康管理协会常委
深圳市医师协会精准医学分会理事
深圳市抗癌协会化疗委员会委员
深圳市抗癌协会胃癌专业委员会委员

如今已经“三代同堂”的ALK-TKI是ALK阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，在临床习惯中，通常将可抑制一代、二代ALK-TKI常见耐药突变（G1202R）的新一代ALK-TKI称为“第三代”，在临床实践中，也习惯性应用第三代ALK-TKI治疗一代、二代ALK-TKI耐药后的G1202R突变。然而，常被视为第二代ALK-TKI的布格替尼，却在一些研究中显示出对G1202R的抑制活性。

本病例中，该患者一线阿来替尼耐药后，经检测确认为ALK V3变体G1202R突变，按临床规范接受三代ALK TKI二线治疗，然而患者无法耐受其CNS不良反应，按常规思路治疗已陷入僵局，然而“打破常规”结合相关研究数据尝试应用布格替尼治疗后，成功达到了PR疗效，患者至今已获益超12个月，持续PR中。该病例表现打破既往传统临床认知，进一步验证了布格替尼对继发性耐药ALK突变G1202R位点可能同样有效，可为临床治疗提供指引和参考依据。该病例同样提示，在一线ALK-TKI靶向治疗耐药后，必须进行二次基因检测明确耐药机制，结合检测结果为患者制定个体化方案，仍然可通过ALK-TKI的合理排兵布阵治疗长期获益。

此外，该病例同样强调ALK-TKI安全管理的重要性。布格替尼作为在临床中应用广泛的ALK-TKI，其在临床研究中安全性表现良好，常见的任何级别治疗相关不良反应（TEAEs）为胃肠道反应、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、咳嗽和转氨酶升高，多为1~2级。3~4级TEAEs主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现，对治疗依从性影响较小。同时截止2024年10月，布格替尼还是首个与克唑替尼在健康相关生活质量（HRQOL）上具有显著差异的ALK-TKI，ALTA-1L研究结果显示，对比克唑替尼，布格替尼一线治疗可显著延迟HRQoL各身体机能的恶化时间，包括情感功能、社交功能、疲劳、GI相关症状（恶心/呕吐、食欲降低、便秘），延迟时间超18个月，为患者带来了持久的生活质量获益。本病例患者于二线接受布格替尼超12个月，未报告明显不良反应，同样提示了布格替尼在此例病例中的安全性。

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参考文献

[1] Lin J J, Zhu V W, Yoda S, et al. Impact of EML4-ALK variant on resistance mechanisms and clinical outcomes in ALK-positive lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(12): 1199-1206.
[2] Zhang S, Anjum R, Squillace R, et al. The potent ALK inhibitor brigatinib (AP26113) overcomes mechanisms of resistance to first-and second-generation ALK inhibitors in preclinical models[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(22): 5527-5538.
[3] Gettinger S N, Zhang S, Hodgson J G, et al. Activity of brigatinib (BRG) in crizotinib (CRZ) resistant patients (pts) according to ALK mutation status. 2016 ASCO abstract 9060.
[4] D Ross Camidge, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[5] Yue Pan, et al. Eur J Cancer. 2022 Apr:165:154-156.
[6] Ignatius O S H, Nishio M, Ahn M J, et al. Efficacy of brigatinib in patients with advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer who progressed on alectinib or ceritinib: ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib-2 (ALTA-2) [J]. JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, 2022: 1-10.

审批编号：VV-MEDMAT-111899
审批日期：2024年10月
仅供医疗卫生专业人士参考使用

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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