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杨申淼教授： ALPINE研究再登Blood——泽布替尼PFS获益背后的科学机制与临床价值

10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，随着BTK抑制剂（BTKi）等小分子药的问世和临床广泛应用，患者的预后得到显著改善。ALPINE研究是一项针对复发/难治性（R/R）CLL/ SLL患者进行的全球多中心、头对头III期临床研究，其中期和终期分析报告证实了新一代BTKi泽布替尼组患者的PFS和ORR在统计学和临床意义方面均优于一代BTKi伊布替尼组^[1,2]。

继发表在国际顶级期刊JCO、NEJM后，ALPINE研究最近血液学领域权威期刊Blood发表了长随访分析的结果，中位随访42.5个月，相比一代BTKi组，泽布替尼组患者的PFS持续获益，进展或死亡风险降低32%。泽布替尼的PFS获益继续延伸至预先定义的del(17p)/TP53mut高危人群，泽布替尼组的进展或死亡风险降低49%^[3]。【肿瘤资讯】第一时间整理相关学术资讯，并特邀北京大学人民医院杨申淼教授分享前沿进展和学术观点，以飨读者！

专家简历

杨申淼

主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师

主要社会任职：
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤

受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言
接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访
主持相关研究，发表相关研究成果

泽布替尼PFS获益显著：研究解读

ALPINE研究是新一代BTKi泽布替尼与一代BTKi伊布替尼头对头对比的全球III期临床研究，来自北美、欧洲和亚太地区的652例R/R CLL/SLL患者随机接受泽布替尼（n=327）或伊布替尼（n=325）治疗。总体人群中位随访42.5个月（范围：0.1-60.5）。

在2023国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上披露的ALPINE研究亚组分析结果揭示^[4]，泽布替尼在中国CLL/SLL患者中的疗效更加卓越。中位随访25.3个月，经IRC评估，泽布替尼组较一代BTKi组在PFS方面显著改善，将疾病进展或死亡的风险降低76%（HR 0.24；95%CI 0.09～0.64；P=0.002；图1）。此外，泽布替尼组和伊布替尼组18个月PFS率分别为88.9%和71.6%。

图1. ALPINE研究中国患者的PFS

经过约3.5年的中位随访，泽布替尼组的PFS获益持续优于一代BTKi组（HR：0.68[95%CI，0.54-0.84] 图2），进展或死亡风险降低32%。在存在del(17p)/TP53mut的高危CLL/SLL患者中（HR：0.51[95%CI，0.33-0.78]；图3），泽布替尼组相对于一代BTKi组的PFS改善持续存在，泽布替尼组的进展或死亡风险降低49%。

图2. ALPINE终期对比分析总体人群的PFS结果

图3. ALPINE终期对比分析del(17p)/TP53mut高危患者的PFS结果

为探索泽布替尼在CLL/SLL中长期PFS获益情况，研究者特别进行了一项敏感性分析，仅计算了积极治疗期间发生的进展和死亡事件，泽布替尼组的PFS仍然更优（HR：0.72[95%CI，0.54-0.97]），表明泽布替尼组的PFS优势主要由疗效而非耐受性驱动。此外，由于ALPINE是在COVID-19大流行期间（2020-2023年）进行的，而CLL患者感染COVID-19后往往会面临更严重的后果，因此进行了另一项敏感性分析，以调整COVID-19导致的死亡。尽管疫情影响了两组患者，但分析结果进一步证实了泽布替尼组的PFS优势（HR：0.66[95%CI，0.52-0.84]）。

根据ALPINE研究的终期分析，在中位随访42.5个月的时间里，泽布替尼组的PFS明显优于一代BTKi组。较长的PFS意味着CLL/SLL患者能拥有更长的时间免于疾病进展，从而提高了生活质量。研究显示，泽布替尼的PFS优势主要源于疗效，而非仅仅是耐受性所驱动，进一步增强了其临床应用的价值。

总结与展望

ALPINE研究长期随访结果的持续发表，彰显了泽布替尼作为新一代BTKi在全球CLL/SLL治疗领域的重要地位，以持续长程获益，尤其针对难治/耐药以及伴有TP53异常等高危患者的疗效优势，为CLL/SLL患者和医生提供持久信心。

参考文献

1. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in elapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: interim nalysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2023;41:1035-1045.
2. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory hronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med. 2022;388:319-332.
3. Brown J R, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained Benefit of Zanubrutinib vs Ibrutinib in Patients With R/R CLL/SLL: Final Comparative Analysis of ALPINE. Blood Journal, 2024: blood. 2024024667.
4. 17-ICML Poster#592.

责任编辑：Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-kk