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吴一龙教授对早期肺癌免疫治疗“灵魂”三问：治疗模式怎么选？手术隐忧怎么解？pCR后辅助治疗做不做？

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自免疫治疗在早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域开展探索以来，已逐步发展出术前新辅助、术后辅助和新辅助+辅助3种治疗模式。目前已有8项围术期大型Ⅲ期研究相继公布结果，研究数据百花齐放，但也迷了众多临床医生的眼。近日，广东省人民医院吴一龙教授从临床实践出发，对早期NSCLC免疫治疗发起了“灵魂”三问：临床上3种治疗模式怎么选？研究显示15%~20%的患者因新辅助免疫治疗导致手术推迟或不能手术，这样的手术隐忧怎么解？新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）做不做辅助治疗？让我们跟随吴一龙教授的视角，一探究竟。

发问一：早期肺癌免疫治疗：新辅助、辅助、围术期治疗怎么选？

吴一龙教授：可切除NSCLC的免疫治疗模式目前有3种：术前新辅助、术后辅助以及术前新辅助+术后辅助（“夹心饼”模式）的围术期治疗，不同模式的研究数据都不错。临床上如何为这类患者推荐合适的治疗方案？仍是一个复杂的问题。

目前虽然没有头对头比较几种不同模式的研究，但是从数据上看，新辅助或围术期新辅助+辅助治疗优于单独的术后辅助治疗，新辅助治疗为一些患者的获益做出了主要贡献。今年，CheckMate 816研究作为唯一的单纯新辅助治疗Ⅲ期研究更新了4年随访数据，新辅助免疫+化疗 vs 化疗的4年总生存（OS）率为71% vs 58%，OS HR为0.71，统计学上有获益；中位无事件生存期（EFS）为43.8个月 vs 18.4个月，显然这种优势也会延续到5年随访。基于该研究数据，CSCO和NCCN国内外指南均强烈推荐Ⅱ~Ⅲ期可切除NSCLC患者应用新辅助纳武利尤单抗+化疗。在2024年IASLC国际共识中，对于ⅢA或ⅢB期可切除NSCLC患者，亦强烈优选化免新辅助治疗，无论PD-L1表达水平（94%专家赞成）。因此，对于Ⅲ期患者，临床较一致地认为化免新辅助治疗是对患者有保障的“打底治疗”。而对于Ⅱ期患者，临床尚存争议。争议主要在于大部分Ⅱ期患者本身可以直接手术，而CheckMate 816研究和其他“夹心饼”模式围术期治疗研究中15%~20%左右的患者没有进行根治性手术。所以，一些临床医生面对Ⅱ期患者可能会较保守地推荐化免新辅助治疗。

图. 可切除NSCLC免疫治疗3模式的Ⅲ期研究汇总

至于接受化免新辅助及手术的患者，术后是否需要免疫辅助治疗？一项Meta分析显示，新辅助免疫治疗的疗效与围术期新辅助+辅助治疗相比毫不逊色，EFS和OS方面无显著差异。提示我们需要根据患者的具体情况考虑，筛选出真正需要辅助治疗的患者，既要保障疗效又要避免过度治疗。这就需要我们探索适应性治疗，即术前使用新辅助免疫+化疗，术后基于pCR或循环肿瘤DNA（ctDNA）/微小残留病灶（MRD），治疗后残留肿瘤细胞等进行预后判断后续治疗。
所以，早期NSCLC免疫治疗3种模式怎么选择，需要结合患者分期、指南推荐情况、临床研究数据、患者具体情况和新辅助治疗疗效等综合考虑、综合分析。

发问二：15%~20%的患者因新辅助免疫治疗导致手术推迟或不能手术，这是个问题吗？

吴一龙教授：有人提到可切除NSCLC患者中有15%~20%因为免疫治疗导致手术延期，甚至不能手术。对此，目前国际上大家不认为这是个问题，因为有全肺切除术作为保底，并且中国的外科医生对Ⅱ~Ⅲ期患者的R0切除率确实比国际上高很多，可以达到96%以上，而国外的R0切除率仅为80%左右。

另外，过去很多患者的病灶在术后2~3个月就出现复发转移，由于接受化免新辅助治疗期间出现疾病进展的患者比例，约等于这部分术后快速进展的患者比例，因此有观点认为，新辅助治疗期间因疾病进展推迟或不能手术的患者，恰恰是手术疗效最差的患者。你们同意这个观点吗？临床上，我们确实看到一些接受手术的患者，即使是Ⅰ期患者也有可能在3个月内出现转移。这些患者由于太快转移，从肿瘤学观点出发其实是不适合进行手术的，可是我们并不知道，还是给他们做了手术。现在有了新辅免疫治疗之后，让我们可以把这些本就不适合手术的患者筛选出来。

因此，现在国际上很多外科医生都认为这15%~20%没有手术的比例不是一个可怕的数字，并不是什么问题。

发问三：早期肺癌新辅助免疫治疗后达到pCR的患者还需要辅助治疗吗？

吴一龙教授：现在新辅助治疗的pCR率普遍在25%左右，围术期治疗的RATIONALE-315研究的pCR率更是达到40%。对于这些达到pCR、没有残留肿瘤细胞的患者，还需要进行辅助治疗吗？

第一，MRD能否指导临床哪些患者需要/不需要辅助治疗？去年，我们团队发表了Ⅱ期CTONG 1804研究结果。T2（术前）和T3（术后）时ctDNA/MRD-患者的18个月EFS率高达93.8%，该研究首次提示新辅助治疗后和手术后检测MRD-代表治愈性手术后可能被治愈的人群，并提示不必进行后续辅助治疗，但我们还需要更高级别循证医学证据的支持。因此，今年发布的《非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识》提出，ctDNA/MRD作为适应性治疗的标志物，目前证据支持阳性用于指导升阶治疗，阴性用于降阶治疗，但需要更多的临床试验确认。

图. CTONG 1804研究设计

第二，MRD要走入到临床应用的路可能还有点长，在MRD真正应用之前，我们是否可以根据pCR来决定术后是否需要进行辅助治疗？CheckMate 816研究显示，术前新辅助治疗后达到pCR的患者EFS和OS均更好，3年、4年随访OS率超过95%。达到pCR似乎意味着治愈，可能不需要术后辅助治疗，临床上需要MDT讨论来进行共同决策。因此共识提出，目前证据提示新辅助治疗取得pCR可作为降阶辅助治疗的标志物。

图. 非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识

第三，患者接受术前新辅助免疫治疗后疾病进展（PD），仍可进行手术，术后做不做辅助免疫治疗？做，但术后辅助治疗方案应改变，要不同于术前的新辅助治疗方案。患者的手术标本非常宝贵，我们可以对标本进行充分的分子生物学分析，其结果可能解答新辅助治疗后PD的原因，从而指导后续治疗，帮助我们选择更合适的药物。

最后，假如CheckMate 816研究的OS和EFS是一致的阳性结果，“夹心饼”模式的研究结果也是阳性的，在这种情况下，哪种模式更好？从目前数据来看，两种模式的2年EFS率结果非常接近。明年预计就会报道相关结果，如果“夹心饼”模式的EFS和OS结果也和CheckMate 816研究相当，那么从疗效、不良反应、经济效益比方面考虑，只选CheckMate 816模式就够了。届时，我想所有做“夹心饼”模式治疗的医生都要战战兢兢了，因为3个周期新辅助治疗就能解决问题，术后为什么还要加一年时间的辅助治疗，给病人增加很多毒副作用？所以，明年会是一个非常重要的时间。上述问题都是现在早期肺癌未能解决的问题，需要我们一起探索，共同守护早期肺癌患者的治愈之路。