2024年8月14日，国际知名期刊Clinical & Translational Oncology发表了一篇原创研究文章，该研究探讨了骨髓细胞与淋巴细胞比率（M:L）在接受免疫治疗的晚期胃癌患者中的免疫预后作用。通过收集268名患者的信息并进行生存分析和Cox回归模型分析，发现了M:L≥3.76与较差的预后相关，且治疗后M:L值的增加显著增加了预后不良的风险，提示M:L可能是一个预测预后的生物标志物[1]。【肿瘤资讯】整理该研究要点，以飨读者。
研究背景
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，死亡率高，免疫治疗是其治疗方案之一，但需要精准筛选获益人群[2,3]。目前已有一些生物标志物用于预测免疫治疗预后，但仍存在局限性[4,5]。
外周血标志物因易于收集和检测而受到关注，其中骨髓细胞与淋巴细胞比率（M:L）因包含更全面的肿瘤微环境信息而备受关注[6]。本研究回顾性分析了268名接受免疫治疗的晚期胃癌患者，旨在探讨M:L在预测免疫预后方面的作用。
研究方法
本研究回顾性分析了268名晚期胃癌患者的临床数据、血常规和生化结果。主要评估了免疫治疗前后的M:L，并以3.76为界值将患者分为低M:L组和高M:L组（图1）。采用Kaplan-Meier、Cox回归和Logistic回归模型等方法分析了不同M:L水平组之间的生存差异和预后价值。
图1. 研究流程图
研究结果
ROC分析和分组
M:L是基于中性粒细胞绝对计数（ANC）、单核细胞绝对计数（AMC）、嗜酸性粒细胞绝对计数（AEC）和淋巴细胞绝对计数（ALC）的组合进行分级的。在本研究中，使用ROC曲线来确定M:L的最佳阈值。以免疫治疗后3个月内死亡作为状态变量进行ROC曲线分析。结果显示，M:L的敏感度为0.794，特异度为0.598，曲线下面积（AUC）为0.700（p <0.001）（图2）。根据ROC分析得出的最佳阈值3.76，我们将晚期胃癌患者分为低M:L组（M:L<3.76）和高M:L组（M:L≥3.76）。
图2.治疗前M:L的ROC曲线用于评估3个月死亡率
基线特征
本研究共纳入268例晚期胃癌患者，根据M:L值分为低M:L组和高M:L组。两组患者的基线特征，包括年龄、性别、吸烟史、ECOG PS评分、胸腹水、肿瘤位置、肝转移和HER-2表达等，均无显著差异。
M:L与疗效之间的关系
根据RECIST 1.1标准评估，低M:L组和高M:L组的最佳疗效分别为：疾病进展（PD）36.7% vs 47.1%，完全缓解（CR）2.0% vs 0.8%，部分缓解（PR）33.3% vs 24.0%，疾病稳定（SD）27.9% vs 28.1%（图3）。两组之间的疾病控制率（DCR）（63.3% vs 52.9%，p=0.086）和总有效率（ORR）（35.4% vs 24.8%；p=0.061）均无显著差异。
图3.低水平和高水平M:L组与抗PD-1治疗反应之间的关系
M:L与临床病理特征之间的关系
采用logistic回归方程分析年龄、性别、吸烟史、吸烟暴露、ECOG PS、家族史、胸水、腹水、肝转移、肿瘤部位、HER-2表达等基本特征与M：L的相关（图4）。EOCG PS≥2增加了高M：L的风险，具有统计学意义（OR=9.486；95%CI 2.111～42.620；p =0.003）。然而，患者的其他临床特征（如年龄、性别等）与高M：L之间无相关性。
图4.根据M:L划分患者的临床病理特征
M:L与晚期胃癌患者免疫治疗预后的显著相关性
截至2023年7月1日，研究数据显示低M:L组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著长于高M:L组。具体而言，低M:L组的中位PFS为5.8个月，而高M:L组仅为3.4个月（p=0.001）（图5）。同样，低M:L组的中位OS达到14.1个月，显著高于高M:L组的9.0个月（p=0.001）。
进一步的Cox回归分析表明，即使在调整了ECOG PS评分、免疫治疗线数、腹水和胸水状态等因素后，高M:L仍然是PFS和OS的独立预后因素（图6）。高M:L组患者的疾病进展风险增加了37.1%（HR=1.371，p=0.017），死亡风险增加了35.2%（HR=1.352，p=0.048）。这些结果提示，M:L可以作为评估接受免疫治疗的晚期胃癌患者预后的一个重要指标。
图5.接受PD-1抑制剂治疗的AGC患者的PFS和OS
图6.与OS和PFS相关的单因素和多因素分析
M:L与一线或多线免疫治疗预后的关系
亚组分析显示，在一线免疫治疗的患者中，低M:L组的PFS显著优于高M:L组（7.3 vs 4.9个月，p=0.038），而OS延长无统计学意义。在接受后续ICI治疗的患者中，低M:L组的PFS和OS均显著长于高M:L组（3.6 vs 2.8个月，p=0.046；10.2 vs 6.4个月，p=0.011）。
图7.接受PD-1抑制剂治疗的晚期胃癌患者，按照一线治疗和多线治疗分组后的PFS和OS。(A)一线治疗患者的PFS。(B)一线治疗患者的OS。(C)多线治疗患者的PFS。(D)多线治疗患者的OS。
M:L与ICI单药或联合化疗预后的关系
在接受PD-1抑制剂单药治疗的患者中，低M:L组的PFS和OS均显著长于高M:L组（6.4 vs 3.6个月，p=0.002；16.1 vs 11.0个月，p=0.013）。在接受PD-1抑制剂联合化疗的患者中，低M:L组的OS延长具有统计学意义（9.7 vs 8.2个月，p=0.071），但PFS无显著差异。
图8.接受PD-1抑制剂单药治疗或联合化疗治疗的晚期胃癌患者的PFS和OS。(A)接受PD-1抑制剂单药治疗患者的PFS。(B)接受PD-1抑制剂单药治疗患者的OS。(C)接受PD-1抑制剂联合化疗患者的PFS。(D)接受PD-1抑制剂联合化疗患者的OS。
M:L与不同PD-1抑制剂预后的关系
接受帕博利珠单抗治疗的患者中，低M:L组的FPS和OS更长，但无统计学意义。接受纳武利尤单抗治疗的患者中，低M:L组的PFS和OS显著长于高M:L组（4.0 vs 2.2个月，p=0.023；7.7 vs 4.8个月，p=0.01）。使用其他PD-1抑制剂的患者中，低M:L组的临床预后益处无统计学意义。
图9.接受不同PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和其他）治疗的晚期胃癌患者的PFS和OS。(A)接受帕博利珠单抗治疗患者的PFS。(B)接受帕博利珠单抗治疗患者的OS。(C)接受纳武利尤单抗治疗患者的PFS。(D)接受纳武利尤单抗治疗患者的OS。(E)接受其他PD-1抑制剂治疗患者的PFS。(F)接受其他PD-1抑制剂治疗患者的OS。
M:L与不同年龄组预后的关系
在老年组（≥59岁）中，低M:L组的PFS显著长于高M:L组（6.7 vs 3.3个月，p = 0.047），但OS无显著差异。在中青年组（<59岁）中，低M:L组的PFS和OS均显著长于高M:L组（4.6 vs 3.6个月，p = 0.013；15.5 vs 9.0个月，p < 0.001）。
图9.按年龄分组（59岁及以上为老年组，59岁以下为中青年组）接受PD-1抑制剂治疗的晚期胃癌患者的PFS和OS。(A)年龄≥59岁的患者的PFS。(B)年龄≥59岁的患者的OS。(C)年龄<59岁的患者的PFS。(D)年龄<59岁的患者的OS。
免疫治疗期间M:L变化与预后的关系
免疫治疗4周后M:L值增加与3个月后疾病进展风险增加相关（OR 1.091，p = 0.004）。免疫治疗8周后M:L值增加与6个月后死亡风险增加相关（OR 1.089，p = 0.024）。
图10. PD-1抑制剂治疗后M:L的动态变化。(A)接受PD-1抑制剂治疗后基线、4周和8周时M:L值的分布。(B)接受PD-1抑制剂治疗后4周和8周时M:L差值相对于基线的分布。
研究讨论
本研究首次探讨了外周血M:L与晚期胃癌患者免疫预后的相关性，发现基线低M:L与患者的PFS和OS改善相关，且免疫治疗后M:L的增加与预后不良相关。与既往研究相比，本研究结果存在一定差异，可能与肿瘤异质性和免疫应答状态有关。此外，研究还发现多线免疫治疗和胸水状态与预后不良相关，高M:L组患者在不同免疫治疗亚组中均未获得生存获益。
结论
本研究首次证明了基线M:L是晚期胃癌患者免疫治疗预后的独立预测因子。M:L这一复合生物标志物可以帮助临床医生在治疗前筛选出可能从PD-1治疗中获益的患者，具有易于应用于临床实践的优势。
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：CN-144913
有效期至：2025-3-31
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