本例57岁男性患者，确诊为腮腺恶性肿瘤，一线安罗+特瑞普利，病情缓解时间为8个月，出现2级免疫性心肌炎。二线亮丙瑞林+比卡鲁胺联合姑息性放疗，病情进展。三线靶向联合放疗，缓解时间为5个月。因患者乏力明显，要求更换方案。四线维迪西妥单抗9个周期，缓解时间为6个月。复查CT肿瘤进展，五线化疗联合靶向，具体为：白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，病情稳定2月有余。后自行外院会诊要求更改方案为阿帕他胺+戈舍瑞林进行六线治疗两周期后疾病进展，调整为原来的化疗方案白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗后2月复查CT病情再次进展。本着患者及家属的治疗目标：减少痛苦，延长生存期。为此，我们立足于充分的循证医学证据，并告知患者及家属重启免疫治疗相关风险。为患者选择了PD-1和CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗，作为后线治疗，目前为止患者获得了20个月的肿瘤缓解时间且生活质量比较理想。此案例显示了国研创新双抗药物卡度尼利单抗潜力无限，前途可期。
病例分享专家
肿瘤内科一科专科后备人才、科研秘书，肿瘤学博士，在站博士后
江苏省免疫学会青年工作委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会青年委员
江阴市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员兼秘书
江阴市人民医院免疫治疗不良反应MDT协调员
主持和参与多项省市级科研项目，在国内外核心期刊发表论文15篇，以第一作者发表SCI 5篇，北大核心1篇
获得"江苏省医学新技术引进二等奖"一项、获"江阴市卫生健康委先进工作者"、"江阴市卫健委优秀共产党员"、"江阴市优秀党务工作者"、"江阴市科学技术优秀论文三等奖"等荣誉
擅长肺癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤、泌尿生殖肿瘤的预防、诊断和治疗，包括肿瘤化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗、热疗、内分泌治疗
病例介绍
一般资料
患者陆某，男性，57岁（起病年龄），无特殊既往史及个人史。2019年4月右侧耳垂下出现肿块，检查提示右侧腮腺中度富血供占位，后症状逐渐加重。经过影像学、病理等评估检查，确诊为腮腺导管癌。
检查资料
病理诊断：（右腮腺肿块及切缘）唾腺源性肿瘤，考虑为唾腺导管癌，恶性成分以中-高级别腺癌为主。
治疗经过
一线治疗
2020-03-24起口服安罗替尼12mg，肝功能异常，积极保肝治疗后，肝功能有好转，后恢复安罗替尼10mg。08-13开始安罗替尼8mg联合特瑞普利治疗，末次用药时间2020-12-14。
2020-12-15患者出现心悸，偶有背部疼痛，疼痛部位不固定，查谷丙转氨酶31U/L，谷草转氨酶67U/L，乳酸脱氢酶936U/L，肌酸激酶同工酶96U/L，心电图提示窦性心动过速。考虑2级免疫性心肌炎，予以强的松75mg qd（15片）口服一周后，12-22减量为35mg qd口服，并予口服抑酸剂，2021-01-01减量为20mg qd口服，01-05减量为10mg qd口服，患者未再出现心悸症状。
二线治疗
2020-12-26查血常规：血红蛋白81g/L，血小板计数58*10^9/L，12-31行骨髓穿刺，骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒：红=1.64：1，粒系增生活跃，增生以杆状、分叶核粒细胞为主，形态比例大致正常；红系增生活跃，增生以中、晚幼红细胞为主，形态大致正常，成熟红细胞形态大致正常；全片见巨核细胞2只，血小板中小簇，散在均可见；易见异常细团。考虑肿瘤骨髓浸润。予改善贫血、升血小板等对症治疗。
2021- 01-08起予亮丙瑞林+比卡鲁胺抗肿瘤治疗。2021-01-12起予以姑息性放疗，CT模拟定位，勾画靶区，包及CT上可见双侧肋骨肿块，处方剂量95%PTV为40Gy/10次。于02-05、03-04、04-01、04-29、05-27、06-24予亮丙瑞林+比卡鲁胺抗肿瘤治疗，并予地舒单抗抑制骨破坏治疗。
三线治疗
上海交通大学附属第九人民医院就诊建议放疗，联合索凡替尼靶向治疗，排除禁忌，2021-07-26起予以姑息性放疗，已予CT模拟定位，勾画靶区，参考盆腔MRI，包及盆骨、股骨颈及股骨上段，处方剂量90%PTV为44Gy/20次，8月初开始口服索凡替尼300mg qd。地舒单抗120mg q4w抗骨转移治疗。患者因不良反应索凡替尼减量至250mg qd。
四线治疗
患者自觉乏力明显，要求更换治疗方案，2022-01-17、01-31、02-14、02-28、03-15、03-29、04-12、04-26、05-10予靶向治疗：维迪西妥单抗 120mg d1 q2w。地舒单抗120mg q4w抗骨转移治疗。
五线治疗
2022-04-26复查胸部薄层CT：胸廓诸骨、双侧肩胛骨、肱骨骨转移伴周围软组织肿胀、双侧胸膜增厚；两侧少量胸腔积液，较前2021-11-12增多。排除禁忌，05-26、06-20予化疗联合靶向治疗，具体为，白蛋白结合型紫杉醇200mg d1、8+贝伐珠单抗400mg。地舒单抗120mg q4w抗骨转移治疗。
六线治疗
患者2022-07-12复查CT评估病情稳定，自行外院会诊后要求口服阿帕他胺联合戈舍瑞林内分泌治疗，结合患者意愿，07-12、08-10开始予阿帕他胺240mg qd 口服联合戈舍瑞林内分泌治疗，并行地舒单抗抗骨破坏治疗。2022-08-26患者因高钙血症来院对症治疗后好转。
2022-09-08、10-02、10-24、11-20予化疗联合靶向治疗，具体为：白蛋白结合型紫杉醇200mg d1、8+贝伐珠单抗400mg，并继续予地舒单抗骨治疗。
诊断
右腮腺癌多发骨转移、骨髓浸润、后腹膜淋巴结转移、肝转移 IV期 AR（+） Her-2（++-+++30%）FISH检测示阴性，PD-L1 TPS＜1%，CPS=3
患者及家属治疗目标：减少痛苦，延长生存期。
经我院MDT讨论，告知患者及家属重启免疫治疗相关风险，结合患者及家属意愿，予卡度尼利单抗免疫治疗+仑伐替尼靶向治疗。继续予地舒单抗骨治疗。
结合患者及家属意愿，2022-12-18、2023-01-01、01-15、01-30、02-16、03-02、03-17予卡度尼利单抗 250mg q2w免疫治疗，同时仑伐替尼4mg qd口服靶向治疗，患者定期地舒单抗抗骨破坏治疗至今。
治疗困境
此时患者已行多线治疗，一般状况较差，更换两种PD-1抑制剂免疫治疗后，再次出现进展，后续的治疗该如何选择呢？
经过多方讨论，患者于2022年7月7日开始行卡度尼利单抗治疗，方案为：250mg d1 q2w，复查评估病情稳定。
最新肿瘤评价结果：SD
全程回顾
本例57岁男性患者，确诊为腮腺恶性肿瘤，一线安罗+特瑞普利，病情缓解时间为8个月，出现2级免疫性心肌炎。二线亮丙瑞林+比卡鲁胺联合姑息性放疗，病情进展。三线靶向联合放疗，缓解时间为5个月。因患者乏力明显，要求更换方案。四线维迪西妥单抗9个周期，缓解时间为6个月。复查CT肿瘤进展，五线化疗联合靶向，具体为：白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，病情稳定2月有余。后自行外院会诊要求更改方案为阿帕他胺+戈舍瑞林进行六线治疗两周期后疾病进展，调整为原来的化疗方案白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗后2月复查CT病情再次进展。本着患者及家属的治疗目标：减少痛苦，延长生存期。为此，我们立足于充分的循证医学证据，并告知患者及家属重启免疫治疗相关风险。为患者选择了PD-1和CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗，作为后线治疗，目前为止患者获得了20个月的肿瘤缓解时间且生活质量比较理想。此案例显示了国研创新双抗药物卡度尼利单抗潜力无限，前途可期。
专家点评
病例点评专家
江阴市人民医院肿瘤一科主任
江苏省333高层次人才培养对象
江苏省青年医学人才
德国海德堡大学附属医院访问学者
无锡市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
江苏省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
江苏省免疫学会青年工作委员会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专委会姑息治疗学组委员
吴阶平医学基金会营养学部精准营养专业委员会青年委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会青年委员
江苏省医师协会结直肠专业委员会青年委员
无锡市抗癌协会肺癌专业委员会委员
腮腺恶性肿瘤多来源于腮腺腺体或腺管上皮细胞，以黏液表皮样癌、恶性混合瘤、腺样囊性癌和腺癌常见，占80%～90%。腮腺恶性肿瘤的临床表现颇似良性肿瘤，可良性肿瘤仅根据其临床表现也难于确认其组织病理类型。
该患者一线安罗+特瑞普利，病情缓解时间为8个月，出现2级免疫性心肌炎。二线亮丙瑞林+比卡鲁胺联合姑息性放疗，病情进展。三线靶向联合放疗，缓解时间为5个月。因患者乏力明显，要求更换方案。四线维迪西妥单抗9个周期，缓解时间为6个月。复查CT肿瘤进展，五线化疗联合靶向，具体为：白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，病情稳定2月有余。后自行外院会诊要求更改方案为阿帕他按+戈舍瑞林进行六线治疗两周期后疾病进展，调整为原来的化疗方案白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗后2月复查CT病情再次进展。后续不可避免的出现了免疫治疗继发性耐药。针对多线疾病进展，为了更好的延长患者生存期，七线治疗方案的制定更为严谨，结合了循证医学证据。这是根据此前的一项CTLA-4抑制剂伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合PD-I治疗对抗PD-（L）1单一疗法耐药的转移性黑色素瘤研究的结果[3]，发现联合治疗组与单药组的完全缓解率（CR）分别为11% vs 2%，客观缓解率为（ORR）31% vs 13%，疾病控制率为40% vs 27%，结果显示CTLA-4抑制剂联合PD-I单抗的治疗组比单药组取得了显著更好的疗效。
对于抗PD-1耐药的患者，使用双抗药物仍然可以获取疗效，本例患者同样经历了多线PD-1治疗进展。受到黑色素瘤研究的启发，我们聚焦于我国自主研发的双特异性抗体卡度尼利单抗，可同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，不受限于免疫检查点抑制剂单药的局限性，目前为止获得了20个月的肿瘤缓解时间，且患者的生活质量比较理想，无明显药物不良反应。本次临床实践取得了不错的疗效，患者目前病情稳定，生存期被再次显著延长，对生活充满了信心与希望。
1.Ferlay J , Lam F , Colombet M, et al. Global cancer observatory ： cancer today[ E B /O L ]. [ 2022-05-10]. https：//g eo . iarc. fr/ today.
2.Arnold M, Ferlay J , van Berge Henegouwen MI, et al. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2 0 1 8 [J ]. Gut, 2020, 69 ( 9 ) ： 1564-1571.
3.Pires da Silva I, Ahmed T, Reijers ILM, et al. Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):836-847.
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