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齐长松教授：跨癌种靶向治疗先行者，拉罗替尼为儿童及成人NTRK基因融合肿瘤患者带来治愈希望

10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗一直是肿瘤治疗领域研发的重点领域，近两年来，原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂拉罗替尼作为全球首个包括儿童适应证且不区分癌症种类，只针对特定基因突变（NTRK基因融合）的靶向药备受关注。在2023年ASCO大会以及2024年ASCO GI会议上，拉罗替尼用于多达24个癌种成人TRK融合患者及TRK融合胃肠道肿瘤患者的研究数据公布，其亮眼的研究结果引发肿瘤领域专家学者热议。为了更好地传递这些令人振奋的研究进展，现特邀北京大学肿瘤医院齐长松教授进行专访，请他介绍并深入解读相关的临床研究进展，并分享这一药物在多癌种中的应用案例，并就NTRK融合基因检测及靶向药物的应用，分享他的深刻见解与宝贵经验。

齐长松

副主任医师

北京肿瘤医院一期临床病区副主任医师
主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗。
北京市医管局“青苗”人才
北京大学优秀青年医师、临床科学家
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
中国医促会胃肠外科学分会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
《Health Care Science》青年编委

数据出色，拉罗替尼作为不限癌种的实体瘤精准靶向药，为NTRK基因融合患者带来显著临床获益

Q1、2023年ASCO上的一项研究显示，拉罗替尼在24个癌种的成人TRK融合患者中客观缓解率（ORR）达到了57%，您如何看待这一数据以及拉罗替尼对于当前肿瘤治疗的意义？

齐长松教授：在2024年ASCO大会上，我们报道了一项关于拉罗替尼的临床数据，即截至2022年7月，在24种不同肿瘤类型的TRK融合癌成年患者 (n=180) 的亚组分析中，拉罗替尼治疗的ORR为57%，意味着近60%的患者肿瘤显著缩小30%以上，其中，29例（16%）患者靶病灶全部消失，达到完全缓解（CR）。在基线存在中枢神经系统转移的22例患者中，ORR高达68%。此外，在所有患者中，中位随访时间为32.3 个月，中位反应持续时间 (DoR) 长达43.3 个月，接近4年。

这一数据无论是任何一个瘤种的靶向治疗中，都是非常出色的。当然这一研究实际上还有更加重要的意义，即这全球范围内第一个不区分瘤种的，只针对特定基因突变进行靶向治疗的临床研究，并且显示这么好的成果。尽管NTRK融合基因在大部分肿瘤中都属于罕见基因，但拉罗替尼的成功为针对罕见基因和罕见病的药物研发提供了宝贵的经验和参考。

Q2、聚集消化道肿瘤，请您介绍一下NTRK基因融合消化道肿瘤的流行病学数据及治疗现状，2024年发表在ASCO GI上一项研究带来了拉罗替尼用于TRK融合胃肠道肿瘤中数据，请您介绍一下相关的数据，您如何评价这一数据表现？

齐长松教授：流行病学数据显示，NTRK基因融合在大多数常见肿瘤中的发生率都较低，约为0.4%，其在不同瘤种中表达有较大差异：如在肺癌、结直肠癌（CRC）中NTRK基因融合率＜5%，甲状腺癌（TC）中的发生率约为5%~25%；但一些罕见肿瘤中，如涎腺分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤（IFS），NTRK基因融合的发生率可超过90%，甚至接近100%。然而，NTRK基因融合在全人群中虽然罕见，但基于前期报道数据，无论是全人群数据，还是今年ASCO GI报道的胃肠道肿瘤患者的数据，拉罗替尼展现出的疗效都非常卓越，总生存期（OS）是非阳性患者的4倍以上。拉罗替尼还是全球首个包括儿童适应症且不限癌种的实体瘤精准靶向药，为NTRK基因融合患者带来生命新希望。

对于2024 ASCO GI报告的这项研究，是当前由独立审查委员会（IRC）评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的最大队列数据。该研究纳入44例在2期篮式试验[NAVIGATE （NCT02576431）]中接受拉罗替尼治疗的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者，在这些患者中共有19个独特的基因融合伴侣，其中TPM3::NTRK1最常见（n=15；34%）。结果显示，拉罗替尼治疗TRK融合CRC患者，特别是在MSI-H疾病患者，表现出持久缓解、延长生存期和良好的安全性特征。在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%。中位DoR为27.3个月，中位为PFS为7.4个月，中位OS长达29.4个月。而总体而言，无论肿瘤类型如何，患者的6个月疾病控制率近50%。

在安全性方面，治疗相关不良事件(TRAE) 主要为1级或2级，无患者因TRAE停止治疗。此外，研究未报告5级TRAE，7例(16%)患者报告3级和4级TRAE；最常见的是丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高。这些数据支持更广泛地采用包含NTRK基因融合的二代测序panels，以识别可能从治疗中获益的GI肿瘤患者。

这些数据提示，在消化系统肿瘤患者中，针对NTRK基因融合的靶向治疗非常值得探索。尽管在大多数消化系统肿瘤，如胃癌、胰腺癌和胆系肿瘤中，NTRK基因融合的发生概率相对较低，但在结直肠癌中，尤其是微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌，NTRK基因融合的发生概率较高。因此，对于这部分患者，我们应该将NTRK融合基因检测作为常规检测项目，并希望能够为这些患者带来更多的生存益处。

Q3、对于拉罗替尼的临床应用，您是否可以分享一些经典案例，在这些案例中，拉罗替尼如何影响了患者的治疗结果和生活质量？这些案例对临床实践及未来研究探索方向带来了哪些重要启示？

齐长松教授：在临床实践中，确实有一些患者案例让人印象深刻。

第一个例子是我们自己的一位结直肠癌患者，这位患者在发现时肿瘤已经非常大，导致右下腹肠梗阻，不得不进行急诊手术。但由于肿瘤与周围脏器严重粘连，手术只能切除部分肿瘤，留下了残留。术后患者身体非常虚弱，无法进行日常活动，无法接受标准治疗。

幸运的是，这位患者进行了基因检测，发现肿瘤中有NTRK基因融合，因此参加了拉罗替尼的临床试验。拉罗替尼的安全性良好，对患者的日常活动影响较小，患者入组临床试验后，很快体内的残留肿瘤就完全消失，达到了完全缓解的状态。患者已经持续缓解三年多，这对患者本人和家庭都带来了巨大的益处。

另一个例子是我们在与其他单位交流中了解到的。就像上面提到的，在婴儿型纤维肉瘤患者中有很高比例携带NTRK基因融合，高达90%。这些肿瘤通常发生在非常小的婴儿身上，甚至有些是新生儿或只有几个月大的婴儿。这些肿瘤可以长在身体的任何部位，对家庭的影响巨大。我印象中有一个患儿在脖子上有一个很大的肿瘤，接受拉罗替尼治疗后，四个月左右肿瘤几乎消失，患儿能够正常生长发育，未来的生活没有受太大影响。

这些案例给我们的临床启示是，对于NTRK基因融合的患者，拉罗替尼展现了很好的疗效，这给了我们信心。无论是医生还是患者，都应该主动寻求这种治疗。在发现肿瘤或明确知道是这种特殊类型，有可能携带NTRK基因融合的肿瘤时，我们应该主动寻求基因检测和治疗手段。因为拉罗替尼能够提供精准治疗，带来更好的疗效。

增强检测意识，优化检测策略，让更多NTRK基因融合患者及时得到精准诊断

Q4、众所周知，精准基因检测对于筛选拉罗替尼的潜在获益人群具有重要的临床意义，但数据显示，中国患者进行NTRK基因融合检测的比例仍较低，对此应如何应对？在包括胃肠道肿瘤、肺癌等实体瘤患者中，进行NTRK融合检测的时机、方法是什么？如何确保所有可能受益的患者都能接受到基因检测？

齐长松教授：精准基因检测对于确定拉罗替尼等靶向治疗药物的潜在获益人群至关重要，为了提高临床进行NTRK基因融合检测的比例，我们需要加强对临床医生和患者的教育，提升他们对NTRK基因融合检测重要性的认识。同时，通过专业培训和推广活动，增强患者和医生对NTRK检测的意识。

根据国内专家共识和指南，推荐所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者进行NTRK基因融合检测。检测时机应选择在标准治疗前或治疗期间，只要有机会获取标本，就应进行检测。在操作层面上，NTRK融合基因检测有多种手段，包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。每种方法都有其优势和局限性，需要根据肿瘤类型、患者经济状况和标本情况来选择合适的检测方法。如果要选择一个初筛手段，首先推荐进行免疫组化检测NTRK基因的阳性率，然后再进行确证性实验。免疫组化检测具有高符合度，但存在假阳性的可能。因此，当免疫组化初筛结果阳性时，建议使用其他方法如NGS或FISH进行确认，以提供更确切的检测结果。不建议一开始就让所有患者都做NGS检测，因为成本较高，这在当前的中国国情下不太现实。因此，我们需要一个合理的检测流程，比如先用免疫组化进行初筛，初筛阳性后再进行下一步的确认性检测。这样既能保证大部分患者有机会接受检测，又能保证真正具有NTRK基因融合的患者得到精准诊断，从而指导精准治疗。

罕见肿瘤药物研发的范例，呼吁将拉罗替尼纳入医保，惠及更多患者

Q5、整体来看，您如何评价拉罗替尼在当前肿瘤治疗领域的地位？您认为它在未来的研究和临床应用中还有哪些潜力和挑战？

齐长松教授：尽管拉罗替尼的数据表现优异，但其治疗的患者群体相对较小，可以被视为罕见病范畴。尽管如此，拉罗替尼对于罕见肿瘤患者的治疗模式和积极影响是巨大的，同时其临床试验也为罕见肿瘤药物的研发和上市提供了标准范例，对于后续罕见病和罕见肿瘤药物的探索具有重要启示作用。

对于未来的研究方向，目前拉罗替尼的数据主要是基于单药治疗NTRK基因融合的患者，且多数是针对标准治疗失败后的病人。未来研究可以探索拉罗替尼在早期治疗中的应用，例如在确诊NTRK基因融合后立即开始治疗，可能会提高患者的完全缓解率，甚至可能从目前的百分之二十几提高到40%-50%以上。此外，拉罗替尼的安全性良好，有与其他治疗手段联合应用的潜力，这种联合治疗可能会为晚期肿瘤患者带来更高的治愈率。

此外，值得指出的是，拉罗替尼目前尚未纳入医保，对于患者来说经济负担仍然较重。因此，我们应当呼吁将这类针对罕见病的药物纳入医保，为罕见病患者带来更多希望。

审核号：MA-LAR-CN-0259-1

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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