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揭秘NAC1：在TNBC中的干细胞特性及对髓源性细胞的调控

10月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月6日，Molecular Cancer（IF:27.7）杂志在线发表了一项题为“NAC1 promotes stemness and regulates myeloid-derived cell status in triple-negative breast cancer”的基础实验研究，旨在阐明伏隔核相关蛋白1（NAC1）在三阴性乳腺癌（TNBC）中通过维持肿瘤干细胞特性和影响髓源性抑制细胞（MDSCs）发挥的作用。研究结果发现NAC1的敲低减少了癌症干细胞（CSCs）标志物和肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，还影响了CD44-JAK1-STAT3等致癌途径。本研究表明NAC1是一个有前景的治疗靶点，能够同时消除CSCs并减轻免疫逃逸。

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TNBC治疗新策略-针对癌症干细胞和免疫逃逸机制的NAC1治疗靶点

NAC1由基因NACC1编码，是一种BTB/POZ基因家族的转录共调节因子，在多种癌症的发生发展中扮演着关键角色。NAC1在TNBC中的高表达与不良预后密切相关，它通过维持肿瘤干细胞的特性和影响MDSCs的功能，显著促进了肿瘤的侵袭性和免疫逃逸能力。敲除NAC1会减少CSCs标志物和肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，NAC1 影响多个致癌通路，并且其对肿瘤生长的影响随着宿主免疫状态的不同而变化。

在这项研究中，研究人员发现NAC1在MDSCs中的高表达支持TNBC的干性，并且肿瘤NAC1的表达可以调节MDSCs的功能状态。这表明NAC1在控制CSCs和MDSCs方面具有重要作用，这两个因素是肿瘤进展和免疫逃逸的重要驱动因素。

这些发现不仅揭示了NAC1在肿瘤发展中的多方面作用，也为开发针对NAC1的新型治疗策略提供了科学依据，有望为TNBC等恶性肿瘤的治疗带来新的希望。通过靶向NAC1可能同时消除CSCs和逆转免疫抑制性肿瘤微环境（TME），为高度恶性肿瘤的治疗提供了新的策略。

探索TNBC中NAC1的作用：从体外到体内的基础性研究

该研究使用来自cbioportal的乳腺癌临床样本，分析NACC1的拷贝数变化和转录组表达，利用UALCAN在线平台分析肿瘤和正常样本中的基因表达档案。并构建了人TNBC细胞系和NSG小鼠作为研究模型，使用了免疫组化、RNA测序、MDSC和NK细胞耗竭、蛋白印迹分析、细胞克隆形成实验等实验方法评估了NAC1在TNBC中维持肿瘤干性和对MDSC的影响。

主要研究结果分析

NAC1在乳腺癌中的高表达与不良预后相关

在TCGA和Metabric数据集中，NACC1基因在乳腺癌原发肿瘤（BPT）中的改变分别为7%和6%，而在乳腺癌转移肿瘤（BMT）中增加至25%和12%。NAC1的mRNA表达与拷贝数变化呈正相关，且蛋白表达在肿瘤组织中显著升高。特别是在TNBC中，NACC1的表达与不良预后相关，且在肿瘤细胞和免疫细胞中均有表达，表明NAC1可能在TNBC的恶性表型中起重要作用。

图片1.png 图1 高NAC1表达与TNBC患者的肿瘤进展、干性和不良预后相关

肿瘤NAC1的高表达支持干性并促进TNBC的恶性表型

为了确定肿瘤表达NAC1与肿瘤干细胞特性之间是否存在因果关联，该研究沉默了NAC1的表达，随后检测了干细胞标志物的表达。研究结果表明，肿瘤NAC1在支持干细胞富集中有作用。为了进一步研究NAC1在促进TNBC进展中的作用，对有或无NAC1敲除的TNBC细胞进行了批量RNA测序分析。测序分析发现，在NAC1表达缺失的细胞中有856个差异表达基因（DEGs）。这些数据也表明了NAC1在促进肿瘤进展中的作用。

图片2.png 图2 NAC1对TNBC细胞干性的影响

NAC1在促进TNBC进展中的作用

NAC1表达的敲低显著降低了肿瘤细胞的集落形成和迁移能力，NAC1表达的肿瘤细胞在小鼠模型中显示出更高的肺部定植能力，表明NAC1在TNBC细胞中促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

图片3.png 图3 NAC1对TNBC细胞增殖、迁移和侵袭的影响

STAT3的激活与NAC1介导的致癌作用有关

研究发现，与NAC1缺失相关的下调基因与STAT3转录活性强烈相关，与JAK/STAT信号通路相关的基因在NAC1耗竭的肿瘤细胞下调基因集中表达降低。结果表明NAC1通过CD44-JAK1-STAT3信号轴促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭，其表达与STAT3活性正相关，与凋亡标志物caspase-3表达负相关。

图片4.png 图4 CD44/JAK-STAT3参与NAC1介导的TNBC干性和进展调控

肿瘤中NAC1在肿瘤启动和进展中的作用取决于宿主的免疫状态

在表达NAC1的肿瘤中MDSCs和NK细胞之间可能存在相互作用。NAC1可能通过调节IL6、G-CSF和TGFβ1等细胞因子的水平来控制MDSC的状态，从而影响肿瘤的发生和发展。

图5 裸鼠或NSG小鼠中表达NAC1和NAC1缺陷的TNBC细胞的肿瘤生长比较

NK细胞的存在与否改变了肿瘤NAC1对MDSC的影响

在肿瘤NAC1存在的情况下，髓源性细胞对NK细胞有负面影响，NAC1的缺失减少了MDSCs的促瘤活性，但同时增加了MDSCs以及NK细胞的抑瘤活性。

图6 NK细胞对裸鼠表达NAC1和NAC1缺陷的TNBC细胞生长的影响

高表达NAC1的MDSC支持TNBC的干细胞特性

MDSCs中NAC1的表达影响其促瘤功能以及肿瘤干细胞特性。此外，与野生型小鼠相比，高表达NAC1小鼠的Gr1/CD11b细胞与肿瘤细胞共培养时显示出更强的细胞毒性效应，这表明MDSC中NAC1的表达控制了它们的抑瘤或促瘤活性。

图7 表达NAC1的髓源性细胞支持CSCs

研究小结

该研究确定了NAC1是一个关键的决定因素，它不仅促进肿瘤干细胞特性，还有助于免疫抑制性TME。NAC1在TNBC进展中的复杂作用取决于宿主免疫系统的完整性。针对NAC1的治疗在治疗接受其他治疗的TNBC患者中可能具有优势或劣势，这可能取决于宿主的免疫状态。NAC1作为一种潜在的新型治疗靶点，能够同时消除CSCs和减轻免疫抑制性TME，值得进一步研究。

图8 MDSC支持干性特性，有助于肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长和进展

参考文献

Ngule C, Shi R, Ren X, et al. NAC1 promotes stemness and regulates myeloid-derived cell status in triple-negative breast cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):188. Published 2024 Sep 6. doi:10.1186/s12943-024-02102-y

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny