十月一日欢度国庆，前有洲际导弹划破长空巡视太平洋，后有珠海航展梦幻轰20终要揭面纱，强大的祖国永远是我们的坚实后盾是我们的动力源泉，研学社全体同学祝祖国生日快乐、繁荣富强！祝大家阖家幸福、健康平安！
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2024.08.28-2024.09.27的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文的论文，共40篇，中国学者发表论文16篇！在这里热烈祝贺中山大学一附院张信华教授团队在Journal of Clinical Oncology发表对瑞派替尼耐药机制的述评，同时，本期选取12篇论文进行解读，本期文献中，大家所关注的伊马替尼辅助6年对比3年的IMADGIST研究数据终于在Journal of Clinical Oncology公布，对未来辅助治疗带来终于影响；同时对BFR14研究的重要述评发表在Lancet Oncology。另有多篇文献值得我们共同学习！
本期文献月评检索与文标题首页的排版与编辑得到了再鼎医学GI团队协助完成，并感谢范雯霏女士文字排版与刘丹博士的校审！
GIST重量级
1.一项对高复发风险的局部GIST患者进行6年和3年辅助伊马替尼治疗的随机研究⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️
A randomized study of 6 vs 3 years of adjuvant imatinib in patients with localized GIST at high risk of relapse.
【摘要】：
背景：原发性局部GIST切除后如果复发风险高，目前被推荐给予3年的伊马替尼辅助治疗，但许多患者停药后复发。
方法：IMADGIST（NCT02260505）是一项由法国肉瘤协作者牵头的多中心开放标签、随机III期研究，评估伊马替尼3年辅助治疗后维持3年组（6年组）和中断组（3年组）的临床疗效。主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点包括总生存期、至伊马替尼耐药的时间、复发时再次引入伊马替尼后的反应以及安全性。
结果：2014年12月24日至2023年4月4日；在14个中心136例年龄≥18、ECOG PS≤2、局部GIST进行R0或R1手术，根据NCCN风险分级肿瘤复发风险≥35%的患者进行随机分组。65名患者被随机分配到3年组，而71名患者在6年组。其中男女各68人。原发部位位于胃和小肠的患者分别有60例（44%）和64例（47%）。患者的复发风险为35-70%和>70%的分别有52例（38%）和71例（52%）。随机分组后中位随访55个月（IQR=46-59个月），6年组的DFS显著优越（HR：0.40 [0.20-0.69]，p=0.0008）。两组患者的至伊马替尼耐药时间、生存期、不良事件和生活质量没有差异。
结论：再接受3年的伊马替尼辅助治疗，可降低已经接受3年伊马替尼辅助治疗患者的复发风险。
浙江大学医学院
附属邵逸夫医院
钱浩然主任医师
【简评】：
高危GIST术后辅助治疗时间的长短是一个极具讨论价值的热点话题。2012年SSGXVIII研究奠定了目前高危辅助治疗三年的指南推荐，但实际操作中无论是医生还是患者，都有强烈的延长辅助治疗时长的倾向性。IMADGIST的结论简单明了，复发风险超过35%的GIST患者，辅助治疗应该延长至6年。
在今年4月左右，我们研学社第一时间得到了IMADGIST的Poster内容，除了对于大致研究结果有了初步的概念以外，我们还产生了如下的两个疑问。其一，为什么肿瘤破裂患者亚组分析，6年组反而没有比3年组结果更好？这个问题的作者解释是：各中心从2014年入组，对于肿瘤破裂各自定义没有中央审查，且大家也都知道肿瘤破裂的“奥斯陆标准”2016年才被提出。因此在本来破裂患者样本量就不大的情况下造成了如今的结论。其二，为什么复发风险更高的>70%亚组DFS反而没有统计学差异？这个问题的作者解释是：这个亚组中6年组在停药后出现了患者的快速复发，导致了DFS曲线和3年组快速交叉重叠，反而说明了这个组应该延长伊马替尼的辅助治疗至更长的时间。文章中甚至透露了下一个研究名称叫IMADGIST10，看来这是要延长至辅助10年啊。
从该研究的全文结论中，我个人觉得今后可能的趋势是不同的复发风险对应不同的辅助治疗时间，普通高危3年辅助，35-70%的复发风险6年辅助，大于70%的复发风险更长时间的辅助（等待后续研究）。看来指南中对于原发性GIST术后复发风险评估的NIH标准也到了被替换的时候了。
上个月和这个月法国肉瘤协作组两篇重磅文章，无疑将强有力的巩固伊马替尼在胃肠间质瘤治疗领域的霸主地位。本文末尾推荐某些肺癌和黑色素瘤的辅助治疗研究可以参考IMADGIST的结论进行设计，进一步说明了胃肠间质瘤的治疗正在成为所有实体瘤治疗的范本。
2.KIT ATP结合口袋/活化环突变在瑞派替尼耐药中的综合讨论 ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️
Comprehensive Discussions on KIT ATP-Binding Pocket/Activation Loop Mutations in Ripretinib Resistance
中山大学一附院胃肠外科
张信华教授
【简评】：
本文其实是对4月月评Bauer教授等学者JCO发表的瑞派替尼耐药机制文章（DOI: 10.1200/JCO.23.01197.）的Letter而已。上述原文证实，基于瑞派替尼治疗的选择压力，继发的顺式AP/AL突变是瑞派替尼耐药的主要原因，AP/AL突变发生率可达50%。临床药学专业的夏延哲教授和我去信编辑，希望请作者进一步解释一下6个相关问题。这些问题很荣幸能被JCO主编看上，但要求仅保留2个主要问题。我们提出的两个问题是（原文附上了引述和解释，此处省略）（1）“AP/AL突变是否只发生于瑞派替尼治疗后？”（2）“体外研究发现对不同突变的敏感程度，如GR50，IC50等，要如何对应到临床的给药剂量或者体内的药物暴露量？”包括Bauer、Jonathan Fletcher等教授共同回复了我们的问题。针对第一个问题，作者认为AP/AL突变是瑞派替尼的主要耐药机制，但也可以发生在其他TKI治疗后。其他TKI（相对窄谱）治疗下，“在同一等位基因上出现两个额外突变（如 AP/AL）的可能性不大，因为与单个突变相比，这两个突变没有额外的生长优势，甚至可能是劣势“。而且作者预计，“开发中的新型药物对AL的作用与瑞派替尼相当甚至可能更强，也会引发AP/AL耐药机制“。
关于第二个问题，体外研究与临床用药剂量的相关性（the translation of in vitro studies and clinical drug dosing），作者认为这是一个“被广泛低估的挑战”；“进展后活检分析与体外研究的相关性最强（post-progression biopsies provide the strongest correlation with in vitro studies）”。作者推测，已上市的药物中（包括适应证以外的）没有一种能对KIT AP/AL 突变有效，尤其是在同一患者体内存在多种不同耐药机制的临床情况下。不过，作者预计 AP/AL 突变在某些时候是可以药物治疗的，阿伐替尼（avapritinib）或尼达尼布（nintedanib）等药物可能会提供结构上的机制参考，作为药物开发的起点。作者对我们Letter的回复全文请参见https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00942
3.伊马替尼治疗晚期GIST:如果有效，就不要停止治疗 ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️
Imatinib in Advanced GIST: if it's working, don't stop a good thing
南京医科大学一附院
胃肠外科 徐皓教授
【简评】：
本文是对最新发表在Lancet Oncology 杂志上，III期多中心随机对照BRF14研究探索性长期随访结果的社论，作者肯定了IM持续治疗有助于延长晚期GIST患者的PFS及OS。但是伊马替尼停药导致伊马替尼耐药时间缩短的机制仍未明确。作者提出的假设是停药会导致肿瘤细胞增殖的爆发，产生更多的基因组和染色体不稳定性，并为肿瘤进化和伊马替尼耐药机制的发展提供条件。另外作者指出该研究的局限性是超过1年患者的随访和影像学检查时间点没有定义。这可能影响停药组复发的早期检测和重新使用伊马替尼的时机。目前我中心研究多聚焦于GIST对于IM的耐药机制，而对于IM用药时间，何时停药的研究证据仍然缺乏。本研究弥补了此方面的空白。并且文章提及完全缓解并不能作为IM停药的指标，检测血液中残留肿瘤可能是未来停药的可靠依据。这表明目前的检测手段及研究结果对于有效指导GIST病人停药仍然匮乏。笔者中心曾尝试对辅助治疗GIST患者进行MRD（微小残留病灶）检测，但阳性率不尽人意，需要进一步探索分析。液体活检技术如ctDNA、循环肿瘤细胞等可能为晚期GIST患者停药提供确凿的时间节点以及有效的事实依据，但相关证据等级不高，仍需要更多严谨的临床试验提供高级别证据支持。最后笔者再次折服于国外同行开展多中心临床研究的付出，BRF14从2003年启动，至今超过20年得到高级别证据。期待国内同道也能联合起来开展类似有价值的多中心临床研究，指导疾病治疗，造福万千患者。
基础/转化研究板块
1． 探讨KIT/PDGFRA野生型胃肠间质瘤的免疫学特征及其作为新抗原疫苗应用的潜力 ⭐️ ⭐️ ⭐️ ⭐️
Exploration of the immunologic characteristics of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumor as a candidate for neoantigen vaccination
【研究概述】：
胃肠间质瘤（GIST）是消化道中最常见的间叶性肿瘤，其中大约10%至15%的成人GIST患者具有KIT或PDGFRA基因的野生型（WT），即不含这两种基因的突变。这些WT-GIST对传统的靶向治疗，如伊马替尼治疗不敏感，因此在临床上治疗这类肿瘤面临挑战。与基因型GIST相比，WT-GIST在生物行为上存在差异，因此需要不同的治疗策略。随着免疫治疗在多种癌症治疗中显示出潜力，探索WT-GIST的免疫相关特性及其治疗潜力显得尤为重要。
南京大学附属鼓楼医院的最新研究通过分析WT-GIST的免疫学特性，探讨了这类肿瘤作为新抗原疫苗的潜在治疗可能性。该研究涵盖了142名中国GIST患者，运用NGS技术全面分析了他们的基因组特征。研究特别关注了WT-GIST患者的免疫表型，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星稳定性（MSS）。研究结果表明，WT-GIST患者显示出较高的PD-L1表达率和TMB，提示这些患者可能对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）具有良好的反应性。此外，研究团队成功鉴定了多种与WT-GIST相关的潜在新抗原，这些新抗原表现出强大的人类主要组织相容性复合体（MHC）分子结合能力，为个性化新抗原疫苗的开发奠定了基础。
WT-GIST的免疫学特性上与其他类型GIST的显著差异，特别是在PD-L1表达和TMB上高表达的情况下，为利用免疫治疗策略治疗这类肿瘤提供了新的机会。通过对新抗原的鉴定和功能验证，本研究不仅为WT-GIST的免疫治疗提供了潜在的新靶点，也为全球范围内的WT-GIST患者带来了新的治疗希望。研究还强调了在这一特定亚群中使用个性化免疫治疗的必要性，并建议未来的临床试验应考虑将新抗原疫苗与其他免疫治疗策略结合使用，以优化治疗效果。此外，这项研究的成果也可能对其他难治性癌症的治疗策略产生影响，尤其是在免疫学特性和治疗反应方面与WT-GIST相似的肿瘤类型。总之，这一研究为WT-GIST的治疗开辟了新的方向，对未来癌症免疫治疗的发展具有重要的启示和指导意义。
东部战区总医院肿瘤中心
刘秀峰教授
（1）. 胃肠间质瘤作为消化道最常见的肿瘤之一，其治疗已取得了重大进展，尤其是在发现多数GIST含有KIT或PDGFRA基因突变后，使用伊马替尼等靶向药物治疗取得了显著效果。然而，对于那10%到15%的WT-GIST患者，因缺乏有效的靶向突变，传统方法往往效果不佳。鼓楼医院的这项研究针对这一患者群体，探索新抗原疫苗的应用可能，填补了当前治疗的空白。这种研究不仅响应了临床上对于更有效治疗方法的迫切需求，也可能改变WT-GIST患者的治疗现状。
（2）. 该研究通过全面分析WT-GIST患者的免疫表型，如PD-L1的表达和肿瘤突变负载（TMB），为开发新抗原疫苗提供了科学基础。PD-L1表达高意味着肿瘤细胞可以通过抑制免疫反应来逃避免疫系统的监控，而高TMB则意味着肿瘤中存在更多由随机突变产生的新抗原，这些新抗原可能成为免疫系统的潜在靶点。基于这些数据，研究人员能够识别出特定的新抗原，并尝试开发针对这些靶点的个性化疫苗。此类疫苗的成功开发和应用，将极大地提高WT-GIST的治疗效果，为患者提供更为精准的医疗选择。
（3）. 尽管这项研究展示了WT-GIST新抗原疫苗开发的潜力，但在将这些研究成果转化为临床治疗方案的过程中，仍面临不少挑战。首先，疫苗的效果需要在更广泛的患者群体中进行验证，以确保其安全性和有效性。此外，肿瘤微环境的复杂性也可能影响疫苗的治疗效果，如免疫抑制环境可能限制疫苗激活的免疫应答。因此，未来的研究需要在免疫调节剂的辅助下，优化疫苗方案，同时也需要考虑与现有治疗方法的合理组合，如与免疫检查点抑制剂的联合应用，以充分发挥各类治疗手段的协同效应。
2． GIST中FGF2激活VEGF信号：一种促进伊马替尼耐药的自分泌机制 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) Activates Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling in Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): An Autocrine Mechanism Contributing to Imatinib Mesylate (IM) Resistance
【摘要】：
我们前期研究发现，在缺乏继发性KIT突变的GIST中，抑制KIT信号会引起FGFR通路的自分泌激活。该研究中，我们发现在伊马替尼耐药的GIST细胞中，FGF2/FGFR通路可以调节VEGF-A/VEGFR信号。实际上，重组FGF2可以增加伊马替尼敏感与耐药GIST细胞产生VEGF-A。在KIT抑制的GIST中，VEGF-A的产生也增加，然而FGF2若被抗FGF2抗体中和，VEGFR信号则被削弱。值得注意的是，泛FGFR抑制剂BGJ 398可有效并呈时间依赖性的抑制伊马替尼耐药GIST T-1R细胞中的VEGFR信号，从而揭示了FGFR通路在该特殊类型GIST细胞系中对VEGFR信号的调节作用。这也导致BGJ 398与VEGFR抑制剂（如舒尼替尼和瑞戈非尼）之间通过增强促凋亡和抗增殖活性而发挥显著协同作用。在伊马替尼耐药GIST中，瑞戈非尼或舒尼替尼联合BGJ 398展示出很好的协同评分，说明VEGFR抑制剂联合FGFR抑制剂的效能较高。此外，FGFR1/2和VEGFR1/2共定位于伊马替尼耐药的GIST T-1R细胞中，通过免疫共沉淀实验证实了上述RTKs之间可以直接相互作用。相反，伊马替尼耐药的GIST 430细胞表达基线水平的FGF2和VEGF-A较低。虽然GIST 430细胞中VEGFR1和FGFR1/2表达增加，但这些RTKs却不共定位和共免疫沉淀。而且，在伊马替尼耐药的GIST 430细胞中也未观察到FGFR和VEGFR抑制剂之间的协同作用。总体来看，在伊马替尼耐药GIST中，双靶向FGFR和VEGFR通路并不限于协同抗血管生成作用。FGFR和VEGFR通路的双重抑制可增强相应RTK抑制剂对伊马替尼耐药GIST的促凋亡和抗增殖活性。从机制上讲，FGF2诱导的FGFR通路激活通过大量生产VEGF-A从而打开了VEGFR信号，诱导FGFR1/2和VEGFR1之间的相互作用，从而促进癌细胞对上述RTKs的双重抑制高度敏感。因此，我们在缺乏KIT继发突变的伊马替尼耐药GIST中，揭示了上述RTKs之间的交互调控机制，并提示FGFR和VEGFR信号的双重抑制可能通过KIT非依赖机制成为伊马替尼获得性耐药GIST的有效治疗策略。
原单位：北京大学肿瘤医院；
现单位：北京大学深圳医院
高静研究员
【简评】：
笔者猜测，该研究在开展时可能有“食之无味，弃之可惜”的成分，当然仅是猜测，若有不当，还请谅解。笔者认为，该文的轴线尚清楚，无非就是通过实验表明FGF/FGFR通路与VEGF/VEGFR通路之间的调节参与了伊马替尼耐药，从而又验证了同时靶向FGFR和VEGFR信号对伊马替尼耐药GIST的潜在治疗效能。所以，笔者其实挺纳闷的，本身应该让大众很好理解的结果，为啥摘要要写的这么多，而且写的逻辑性真的不好理解，貌似这是参与GIST月评以来，看到的第一篇长摘要。所以，对于文章本身，笔者没有过多的点评，毕竟任何文章，都有其可借鉴之处，也有缺陷之处。从文章的版面来看，作者的确也下功夫了，光参考文献就79篇，虽然笔者认为没必要将非常老的文献一一罗列，但可能杂志eidtors也为之感动，文章从投稿到修回仅30天，从修回到接受仅6天，从接受到发表仅3天，这速度让人羡慕。
3.胃肠道间质瘤基因组变异的人口统计趋势、共变异和伊马替尼耐药性：美国癌症研究协会项目GENIE分析 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Demographic Trends, Coalterations, and Imatinib Resistance across Genomic Variants in Gastrointestinal Stromal Tumors: An AACR Project GENIE Analysis
【摘要】：
前言：胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，其治疗标志着癌症靶向治疗的重大突破。由于GIST较罕见，尚未完成人口统计学群体之间基因组差异和临床意义的分析，而美国癌症研究协会（AACR）的GENIE项目使这种分析成为可能。
方法：使用cBioPortal和定制的Python脚本分析1559名GIST患者的人口统计、临床和基因组数据，所有队列中的患者均包含在分析范畴内。数据包括患者人口统计学、基因组改变和共变异信息，并使用OncoKB数据库根据临床意义进行分类。统计方法包括卡方检验各种人口统计因素下的基因组改变差异和互斥性分析，以确定共变异模式。
结果：男性患者PDGFRA突变率更高（14.56% vs 8.05%；p<0.001），而女性患者NF1突变率更高（7.46% vs 3.23%；p=0.001）。亚洲患者KIT变异率较高（85.59%；p=0.002）。共变异分析显示，KIT变异经常与CDKN2A（q<0.001）、MTAP（q＝0.045）和PTEN（q＝0.056）伴随出现，而与PDGFRA（q<0.01）、NF1（q<001）和BRAF（q＝0.015）互斥。CDKN2A变异与MTAP（q<0.001）和PIK3CA（q=0.015）同时发生，而与TP53（q=0.002）和NF1（q=0.007）互斥。在未接受过治疗的患者中，这一趋势是相似的。伊马替尼耐药突变在男性患者（25.6% vs 18.9%；p=0.0056）和55岁以下患者（27.3% vs 20.9%；p=0.0228）中更为常见。在伊马替尼耐药突变的患者中，77.78%对舒尼替尼耐药，而70.25%对瑞派替尼保持敏感性。
结论：在GIST患者中，基因组改变在性别、种族/民族以及共变异方面的差异是普遍存在的。突变谱的变化突显了不同遗传驱动因素的重要性，这些驱动因素可能被用于治疗不同的患者群体。
天津肿瘤医院病理科
孙燕教授
【简评】：
由于GIST发病率相对较低，因此很多研究仅局限于较少的病例量，特别是考虑到基因组改变的结果，我们很少见到大样本的研究。本研究首次使用单一队列的1559名GIST患者，报告了人口统计学、临床特征、基因组改变和共变异特点，这给了我们很大的参考价值。日常工作中，我们在GIST的NGS检测报告中，也会看到共变异基因，但由于共变异基因的多样性，单一基因仅限于个别病例，我们通常只能描述结果，而很难得到有意义的结论，而本研究由于病例量很大，顺利得到了具有统计学意义的共变异和互斥基因信息，这对我们理解NGS结果，并进行辅助诊断以及进一步探索治疗方案具有重要的意义。但遗憾的是，由于本研究的病例队列是在较长的一段时间内累积的，以最早病例所能实现的检测范畴，本研究没有在融合基因或者基因扩增/缺失方面获得更详细的信息。值得注意的是，本研究证明了与GlST相关的不同遗传改变的患病率存在明显的种族/民族差异，这也提示我们需要关注来自中国人群自己的GIST综合基因组特征。
手术版块
1.胃GIST切除术围手术期预后的改善及微创手术的影响 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Improvement of perioperative outcomes of gastric gastrointestinal stromal tumour (GIST) resections and the influence of minimal invasive surgery
【摘要】：
背景：微创手术（MIS）治疗胃肠道间质瘤（GIST）的安全性仍存在争议，因为它可能增加肿瘤破裂的风险，特别是对于直径＞5cm的较大肿瘤而言。本研究旨在调查接受胃GIST切除术的患者随时间推移的治疗趋势和围手术期疗效。
方法：这是一项多中心回顾性研究，对2009年1月至2022年1月期间在五个GIST参考中心接受楔形切除或部分胃切除术治疗局限性胃GIST的连续患者进行了研究。为了评估治疗的变化和围手术期疗效，患者被分为四个相等的时期。分别分析围手术期结果，并将其作为一种新的综合测量教科书式结局（TO）。
结果：共纳入385例患者。除了中位年龄（62-65-68-68岁，p=0.002）外，患者和肿瘤学特征没有随时间变化。MIS的比例增加（4.0%-9.8%-37.4%-53.0%，p<0.001）。术后并发症（Clavien-Dindo≥2；22%-15%-11%-10%，p=0.146）、入院时间（6-6-5-4天，p<0.001）和手术时间（92-94-77-73分钟，p=0.007）随着时间的推移而减少，而TO增加（54.0%-52.7%-65.9%-76.0%，p<0.001）。围手术期破裂没有差异（6.0%-3.6%-1.6%-3.0%，p=0.499）。MIS与Clavien Dindo≥2并发症较少（p=0.006）、入院时间较短（p<0.001）和TO较多（p<0.001）相关。在≤5cm和>5cm的肿瘤中观察到类似的结果。
结论：随着时间的推移，MIS治疗胃GIST的比例越来越大。MIS与并发症较少、入院时间较短和TO较多相关。随着时间的推移，肿瘤破裂率一直保持较低水平。
空军特色医学中心普通外科
顾国利教授
【简评】：
荷兰癌症研究所肿瘤外科团队对不同时间阶段的胃GIST切除术式和围手术期疗效进行研究，探讨胃GIST切除术围手术期预后的改善及微创手术的影响。结论自然是随着近年来微创技术的成熟和广泛普及，微创手术治疗胃GIST呈上升趋势，相应的围手术期快速康复的优势也非常明显。这些都是符合基本逻辑的。其实，不管是微创手术还是开放手术，肿瘤的无菌无瘤原则都是必须要遵守的，在坚持无菌无瘤原则的基础上当然是越微创越好。但是对于胃GIST而言，能不能做得了微创还受很多条件制约，比如肿瘤的部位到底是贲门还是幽门？前壁还是后壁？大弯侧还是小弯侧？跟周边重要脏器和血管侵犯情况怎么样？联合脏器切除时器官损失多少？是先手术还是先做伊马替尼新辅助治疗？当然还要考虑病人的一般状况、心肺功能、治疗意愿……等很多因素才能做出具体决策。随着现代材料科学的进步和工业技术的发展，可以为GIST的微创手术治疗发明很多特殊的材料或者设备来满足手术无菌无瘤原则的要求。这样也方便开展微创手术来保障肿瘤的完整切除，而且还不破裂。
教科书式结局（textbook outcome, TO）是国际公认的复杂外科手术的质量评估系统，TO是将多个参数组合成一个单独定义的质量指标，涵盖R0切除、无中转开腹、围手术期无输血、术后无并发症、术后90天无死亡、住院时间无延长和无再入院，代表一种理想的术后短期预后，能从多层面更准确全面地评价手术质量。本文中作者重新定义了胃GIST的定义，即R0切除，无围手术期肿瘤破裂，Clavien Dindo≥2无手术并发症，切除后90天内无手术或再入院，入院时间无延长。由于GIST很少发生淋巴结转移，所以把淋巴结转移排除在TO之外。
2.术前伊马替尼治疗局部晚期胃间质瘤的安全性与疗效评估 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Safety, effectiveness and the optimal duration of preoperative imatinib in locally advanced gastric gastrointestinal stromal tumors: A retrospective cohort study
【摘要】
背景介绍：胃间质瘤（GIST）作为一种相对罕见的肿瘤，其治疗策略尤其是术前伊马替尼（IM）使用的最佳时长一直存在争议。本研究旨在评估术前IM在局部晚期胃间质瘤患者中的安全性、治疗效果以及最佳使用时长，为临床实践提供有力证据。
研究方法：研究者们回顾性分析了2014年1月至2021年12月期间，41例接受术前IM治疗并行手术切除的局部晚期胃间质瘤患者的临床病理数据。这种设计使得研究能够基于实际治疗经验，对术前IM的多个方面进行全面评估。
研究结果与讨论：安全性：研究结果显示，在平均7.0个月的术前IM治疗后，30例患者出现了不良反应（AEs），其中80%为1/2级AEs。这表明术前IM治疗虽然伴随一定风险，但多数AEs程度较轻，患者耐受性良好。治疗效果：肿瘤大小从治疗前的12.71±5.34cm减小到8.26±4.00cm，缩减率达到35%。这一显著变化不仅证明了术前IM的有效性，还可能为后续的手术操作创造更有利的条件。最佳治疗时长：通过ROC分析，研究者将8个月设为术前IM治疗的分界值。与长期（>8个月）术前IM相比，短期（≤8个月）术前IM治疗的患者中腹腔镜手术的比例更高。这提示我们，在保证治疗效果的同时，缩短术前IM治疗时间可能有助于减少手术难度和创伤。手术方式与预后：与次全/全胃切除术组相比，局部胃切除术组的患者术中出血量更少、术后住院时间更短、术后并发症也更少。这一发现对于优化手术方式、提高患者生活质量具有重要意义。生存分析：3年无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）分别为82.9%和97.6%，预期5年RFS和OS率分别为75.6%和90.2%。这些数据表明，术前IM治疗结合手术切除能够为局部晚期胃间质瘤患者带来良好的长期生存前景。影响因素分析：单因素和多因素COX分析均显示，较高的有丝分裂指数和长期术前IM治疗与较差的RFS相关，而术后IM治疗能够显著改善RFS。这一发现为制定个体化治疗方案提供了重要依据。
结论：该研究提示，在局部晚期胃间质瘤患者中，术前短期（≤8个月）使用伊马替尼相较与长期（>8个月）与较高的无复发生存率相关。
中国科学院大学附属肿瘤医院结直肠外科
朱玉萍教授
【简评】：
关于伊马替尼新辅助治疗，RTOG0132/ACRIN 6665是首个对具有潜在可切除原发疾病或转移疾病患者评价术前伊马替尼的疗效的前瞻性研究，虽然是个二期研究，但显示了术前应用伊马替尼良好“降期”效果。但由于随访时间短，仍缺乏令人信服的证据来决定它是否可以改善RFS和OS。本研究回顾性分析了41例局部晚期的胃间质瘤，验证了术前IM治疗的安全性，同时3年的RFS率和OS率分别为82.9%和97.6%，预期的5年RFS率为75.6%和OS率为90.2%。研究还发现与短期术前IM治疗组相比，长期术前治疗组的RFS和OS临床结果更差。这就提示我们在伊马替尼术前治疗过程中，外科要及时评估、及时介入。该研究选择的原发部位都是胃，众所周知，原发部位是胃的相对风险偏低，是否能够推广到其他原发部位进展期的gist，还有待更多数据的回顾。但这篇文章很好的发出了中国的声音，是对中国术前治疗观念的一种补充。
药物版块
1.使用机器学习方法预测胃肠间质瘤患者的伊马替尼依从性 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Imatinib adherence prediction using machine learning approach in patients with gastrointestinal stromal tumor
【摘要】：
背景：胃肠道间质瘤（GIST）患者对伊马替尼的不依从性普遍存在，这与预后不良和经济负担密切相关。本研究旨在调查GIST患者的依从率，并基于机器学习（ML）和深度学习（DL）技术开发模型，以识别相关因素并预测伊马替尼不依从的风险。
方法：所有符合条件的患者完成了四个部分的问卷调查。在对数据集进行预处理后，确定了具有统计学意义的变量，并进一步进行建模。应用了六种ML算法和四种DL算法进行建模，包括极端梯度提升、轻量梯度提升机（LGBM）、分类提升、随机森林、支持向量机、人工神经网络、多层感知器、朴素贝叶斯、TabNet和Wide&Deep。最佳ML模型用于识别预测依从性的潜在因素。
结果：共招募了397名GIST患者。185名患者（53.4%）出现了不依从性。LGBM表现出优越的性能，实现了平均f1分数为0.65，标准偏差为0.12。预测伊马替尼不依从的主要指标包括认知功能、是否进行治疗药物监测（if_TDM）、全球健康状况评分、社会支持和性别。
结论：本研究是首个利用机器学习技术在GIST患者中预测伊马替尼不依从相关风险因素的真实世界调查。通过突出潜在因素并识别高风险患者，多学科医疗团队可以制定有针对性的策略，有效解决治疗依从性的日常挑战。
四川大学华西医院
胃肠外科 张波教授
【简评】：
伊马替尼是GIST患者的主要靶向治疗药物。然而，患者对伊马替尼的依从性普遍不高，这不仅影响治疗效果，还增加了医疗成本。本研究采用创新的机器学习技术，招募了397名参与者，并比较了多种算法，最终确定LGBM模型为最有效的预测工具。该研究首次将机器学习技术应用于GIST患者药物依从性的预测，展示了现代数据分析工具在医学研究中的潜力。尽管本研究具有重要的创新性，但也存在一定的局限性。首先，文章对问卷调查的具体内容和设计缺乏详细说明，这可能影响结果的解释和推广性。其次，机器学习模型通常较难解释，尤其是在临床环境中，医生可能需要更易于理解的模型来支持临床决策。此外，本研究未提供模型在其他独立数据集上的外部验证，这可能影响模型的泛化能力和临床应用的可靠性。总的来说，这项研究为改善GIST患者的药物依从性提供了宝贵的见解，并为未来研究奠定了基础，以解决上述局限性并增强临床实践中的预测建模能力。
3． 瑞派替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性：系统回顾和荟萃分析 ⭐️ ⭐️ ⭐️
Effect and safety of ripretinib in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: A systematic review and metaanalysis.
【摘要】：
背景：伊马替尼（IMA）已被批准作为胃肠道间质瘤（GIST）的主要治疗方法。尽管如此，大约一半的晚期GIST患者在IMA治疗后表现出疾病进展。目前，二级和三级药物在治疗各种GIST继发性突变方面的疗效受到限制。因此，对创建广泛阻断晚期GIST中继发性耐药突变的激酶抑制剂有一个重要的医学需求。瑞派替尼（RPT）是一种新的、开关控制的酪氨酸激酶抑制剂，可以通过双重作用机制抑制KIT和PDGFRA的不同突变。
目的：探讨有关RPT的文献，以评估治疗晚期GIST的有效、安全、成功的治疗策略。
方法：根据系统评审和荟萃分析首选报告项目指南进行系统回顾和荟萃分析。从2003年1月1日至2024年5月1日对数据库、科克伦、科学网络和ClinicalTrials.gov数据库进行筛选。
结果：共纳入4项研究，共纳入507例患者。瑞派替尼治疗的晚期GIST的客观缓解率（ORR）为17%（95%CI： 0.11-0.27），而疾病控制率（DCR）为66%（95%CI： 0.59-0.73）。不同程度的不良事件的总发生率为97%（95%CI： 0.93- 1），而≥3级不良反应的总发生率为42%（95%CI： 0.28-0.63）。敏感性分析显示，省略一些研究在ORR、DCR和3级或以上不良事件发生的汇总数据中没有产生统计学上的显著差异。由于在所有研究中Begg漏斗图中没有观察到显著的不对称性，因此没有发表偏倚。
结论：瑞派替尼对胃肠道IST患者具有良好的疗效，但不良反应明显，需要加强患者管理，以达到更好的安全性和耐受性。
福建协和医院胃肠外科
周永建教授
【简评】：
这篇文献探讨了瑞派替尼在治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）中的疗效和安全性，现有药物如伊马替尼在部分患者中会导致疾病进展，且后续的靶向治疗对耐药性突变效果有限。瑞派替尼作为一种新型的开关控制型酪氨酸激酶抑制剂，能够通过双重机制抑制KIT和PDGFRA的多种突变，在晚期GIST患者中展现出一定疗效。文章通过系统回顾和荟萃分析，分析了瑞派替尼的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及不良反应发生率。
本文的系统性强：文章按照PRISMA指南进行系统回顾，采用了多种数据库检索，确保了研究的全面性。且通过荟萃分析汇总多个研究结果，提供了瑞派替尼在不同患者群体中的疗效和安全性数据。结果表明瑞派替尼在晚期GIST患者中的疗效优于部分传统药物，为后续研究提供了参考。该研究也有不足之处，文章样本有限：仅包含4项研究，样本量较小，可能影响结论的普遍性。文章也发现了瑞派替尼的不良反应显著：虽然疗效较好，但不良反应的发生率较高，总体不良反应发生率为97%，其中42%为3级及以上的严重不良反应。常见的不良反应包括疲劳、脱发和肌痛，这些大多为1级或2级不良反应。此外，文章提到3级及以上的不良反应较为常见，需加强患者管理以提高安全性和耐受性。
3. INSIGHT研究：瑞派替尼对比舒尼替尼治疗KIT外显子11+17/18突变型晚期胃肠间质瘤的随机、III期研究 ⭐️ ⭐️ ⭐️
The INSIGHT study: a randomized, Phase III study of ripretinib versus sunitinib for advanced gastrointestinal stromal tumor with KIT exon 11 + 17/18 mutations
文章从瑞派替尼与舒尼替尼作用机制、优势作用靶点，详细介绍了两个药物既往临床试验数据，并提出了二线治疗对照研究的设计背景。文章后段重点介绍了研究方案，包括研究设计、入排标准、入组例数、参加中心、主要与次要研究终点等关键指标。研究主要入组ctDNA检测的kit外显子17或18突变的转移性GIST，既往伊马替尼治疗失败，2:1随机双盲分组至瑞派替尼治疗组与舒尼替尼治疗组，共入组54例患者，主要研究终点为独立审核委员会评估的PFS。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
INSIGHT研究大家都十分关注，主要原因在于大家原本寄予期望的二线治疗研究INTRIGUE未能获得阳性结果，但实际上，很多研究者又认为瑞派替尼对比舒尼替尼是有优势的，特别是安全性方面，另外一点是在治疗人群选择上，比如kit活化环的继发突变耐药GIST，瑞派替尼还是具有明显的优势的，因此本研究也直接锁定了瑞派替尼最有优势的活化环突变作为研究人群，显然是抱着必胜的心态来设计这个研究，而不再冒任何风险。我们在比赛中经常会说如何把优势转化为胜势，这说明有优势不一定最后一定能赢，所以，笔者很想看一下统计学方法介绍中对预设终点PFS的介绍，具体说要达到多大优势才能完成预设终点，但没有看到这方面的介绍，入组人数仅有54例，按照统计学推断，治疗组PFS延长需要达到非常明显的优势才可以，从这个角度看也是有风险的。很遗憾，我国没能参与这项研究，而台湾地区是参加的，有点遗憾，我们在临床研究方面和国际主流的接触还是明显少于台湾的，这方面我们需要尽快改进，我们需要在GIST临床研究的主流团队获得认可，并完成融入，这也是我们这代GIST医生要完成的任务。
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