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寻根溯源 | 揭秘同一患者体内克隆无关与克隆相关DLBCL的复杂转化过程

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter转化（RT）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中罕见的并发症，在所有CLL/SLL患者中的年发病率约为0.5%，总体预后较差。在组织病理学水平，RT最常见的转化类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。在分子学水平，RT可分为与基础CLL/SLL克隆相关的以及与克隆无关的，前者最常见，约占80%的病例。RT与基础CLL/SLL克隆的相关性对预后具有重要意义，因为克隆无关的RT的预后与新诊断DLBCL相似，而克隆相关的RT的预后更差。近期，加州圣地亚哥大学的Michelle D. Don等人首次报道了同一CLL/SLL患者发生克隆相关和克隆无关Richter转化的情况，且均为DLBCL。进一步研究发现，两种转化来自不同的克隆，且克隆相关转化具有更具侵袭性的突变特征，提示预后可能更差。

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病例介绍：一例70岁男性CLL患者罕见双重Richter转化

这是一名70岁男性患者，最初于2005年被诊断为CLL。既往治疗方案包括6个周期的苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗。2013年，骨髓活检显示CLL细胞占比50%，由小淋巴细胞组成，没有RT的证据。流式细胞术免疫表型显示白血病细胞阳性表达CD5、CD19、CD20（部分和弱表达）、CD22、CD23、CD38、CD43、CD45、CD79b（部分和弱表达）、表面lambda轻链；阴性表达CD3、CD10、CD81、FMC-7和表面kappa轻链。细胞遗传学显示异常和复杂的核型，46, XY, del(6)(q23), del(11)(q21q23), del(13)(a14q31)(cp4)/45, XY, del(3)(q??26), der(4)add(4)(p15add)(4)(q?25) ,del(6)(q23) , −9,del(11)(q21q23)[7]/46 ,XY[12]。荧光原位杂交（FISH）研究显示11q缺失。此外，患者还接受了BR和CXCR4拮抗剂治疗，随后接受了伊布替尼治疗。2016年，患者出现白细胞计数快速上升、进行性淋巴结病和肿瘤溶解综合征的临床进展迹象，然而当时没有进行组织活检。

治疗经过：患者历经多重治疗，两种不同RT现端倪

由于对RT的临床关注，患者开始接受利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星（R-EPOCH）治疗，随后使用维奈克拉，此时，患者仍患有持续性CLL。2018年9月，患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，到2018年10月没有形态学或免疫表型证据显示CLL。2020年1月，患者被诊断出与治疗相关的骨髓增生异常，表现为低级别骨髓增生异常综合征（MDS），通过核型和FISH检测发现20q缺失，但没有形态学、免疫表型或遗传学证据显示CLL。

2021年8月，患者出现腹痛，CT扫描显示大团块状腹膜后淋巴结聚集和小肠梗阻。当时进行的腹膜后淋巴结切除活检显示小淋巴细胞片状分布，免疫表型与上述（2013年骨髓活检）相似。诊断为SLL，无RT证据。淋巴结活检后的第二天，患者因小肠梗阻导致的空肠穿孔接受了探查性开腹手术和小肠切除，显示为GC表型的DLBCL（图1a-c）。FISH检测显示MYC基因和免疫球蛋白重链（IGH）基因重排，没有BCL2或BCL6基因重排的证据。鉴于CLL/SLL的病史和GC表型的存在，推测这种淋巴瘤与已知的CLL/SLL克隆无关。

为了进行进一步探索，对患者进行了IGH和免疫球蛋白kappa（IGK）基因重排的分子学研究，显示IGH和IGK基因均发生单克隆重排。这些发现与2018年以前的CLL/SLL标本的IGH和IGK基因重排研究进行了比较，两者之间没有相似之处（表1），与克隆无关的RT一致，本报告中将被称为RT-1。

随后患者进一步接受了利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和长春新碱（R-CHOP）治疗和腹膜后姑息性放疗。大约7个月后，2022年3月，再次对患者腹膜后团块状聚集物进行了活检，显示为非GC表型的DLBCL（图1d-f）。在这次活检标本中，免疫表型更接近患者之前的CLL/SLL。再次进行了B细胞克隆性研究，并与之前的CLL/SLL标本进行了比较，显示出相似的模式（表1），与克隆相关的RT一致，本文将被称为RT-2。不幸的是，患者不适合进一步治疗，不久后去世。
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图1. 比较同一患者中的不同两种DLBCL向Richter转化

表1.同一患者CLL/SLL、克隆无关Richter转化和克隆相关Richter转化的免疫球蛋白重链和免疫球蛋白κ基因重排结果比较

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寻根溯源：通过NGS分析揭示两种独立RT的克隆关系及预后差异

为了评估不同标本之间的突变谱，Michelle D. Don等人使用123基因NGS panel（针对造血肿瘤中常见的基因突变），对两种克隆无关和克隆相关的RT标本进行了回顾性突变谱分析，并与2018年骨髓标本的先前NGS检测结果进行了比较，结果显示只有CLL而没有RT（表2）。RT-1标本显示了三个致病性突变，RT-2标本显示了七个致病性突变，这些大多是之前报道的驱动突变。然而，两个RT之间没有发现相同的突变，进一步证实了两个独立的转化过程。2018年的CLL骨髓病例显示了一个单独的SF3B1 H662Y突变。为了确认SF3B1突变与CLL有关而不是患者的MDS，Michelle D. Don等人回顾了一个2018年12月的骨髓活检的NGS报告，其中存在MDS但没有CLL的证据。且并未在所检测的区域检测到临床意义的体细胞变异（数据未显示），表明SF3B1突变与患者的CLL相关。

表2. CLL/SLL新一代测序鉴定的突变、克隆无关Richter转化和克隆相关Richter转化在同一患者中的比较

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小结

本文报告了一例罕见的CLL/SLL患者，其在三年缓解后经历了两种不同的RT：RT-1为非克隆相关的DLBCL，具有GC表型；RT-2为克隆相关的DLBCL，表现为非GC表型。通过比较这两种RT与原发CLL/SLL的免疫表型和基因重排，发现它们具有不同的突变谱，表明两种RT是独立发生的。RT-1的预后与新发DLBCL相似，而RT-2的预后更差。这一发现强调了在CLL/SLL患者中，深入研究RT的克隆关系对于预后评估和治疗决策的重要性。尽管CLL/SLL的治疗已有所进步，但对RT的机制和治疗策略仍需进一步探索。

考一考你

在本文报道的病例中，患者首次和第二次Richter转化（RT）的克隆关系和表型特征是怎样的？

A. 首次RT为克隆相关的DLBCL，GC表型；第二次RT为克隆无关的DLBCL，非GC表型。

B. 首次RT为克隆无关的DLBCL，GC表型；第二次RT为克隆相关的DLBCL，非GC表型。

C. 首次RT为克隆相关的DLBCL，非GC表型；第二次RT为克隆无关的DLBCL，GC表型。

D. 首次RT为克隆无关的DLBCL，非GC表型；第二次RT为克隆相关的DLBCL，GC表型。

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参考文献

Don M D, Casiano C, Wang H Y, et al. A Rare Case of Richter Transformation to Both Clonally Unrelated and Clonally Related Diffuse Large B‐Cell Lymphoma in the Same Patient[J]. Case Reports in Hematology, 2024, 2024(1): 7913296.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

10月11日

卢俞廷

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

哈哈哈哈哈哈哈哈

10月08日

卢俞廷

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

很好，值得学学，受益匪浅

10月08日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

通过比较这两种RT与原发CLL/SLL的免疫表型和基因重排，发现它们具有不同的突变谱，表明两种RT是独立发生的