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前腺纪实丨聚焦不同危险因素人群，有效安全提升中国mHSPC患者生存获益

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近年来，随着医疗技术的不断进步，前列腺癌的治疗策略也在迅速演变。特别是在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗中，存在不同危险因素和肿瘤负荷的人群，其生物学和临床表现也存在异质性，因此导致预后情况和临床结局差异较大。本文将聚焦不同危险因素人群，为患者个体化的提供合适的治疗方案，并探讨新型雄激素受体抑制剂达罗他胺在mHSPC治疗中的作用及其带来的临床价值，为优化mHSPC的治疗策略提供参考。

结合临床获益与肿瘤异质性， mHSPC患者应早期启动联合治疗

不同类型mHSPC患者在疾病预后方面存在显著差异，表现为生物学和临床特征的异质性，例如高瘤与低瘤、高危与低危、新发与复发患者的预后及临床结局差异较大，高瘤负荷和高危风险患者的生存期（PFS和OS）显著低于低瘤和低危患者^1，2，3。在前列腺癌早期会表现出明显异质性，且随肿瘤负荷的上升，肿瘤的基因组不稳定性会更高，也正是由于前列腺癌细胞的这种异质性，对于部分细胞，单纯内分泌治疗已无法有效延缓患者进展至mCRPC，所以应及早启动联合治疗推迟疾病进展。而针对不同危险因素和肿瘤负荷的患者，临床需根据患者疾病情况、治疗反应、基础状况和安全性等因素，为患者制定个体化治疗方案⁴。

PSA可以有效预测mHSPC患者的预后

PSA作为前列腺癌最重要的生物标志物，可提示早期复发和进展风险；此外还可以根据PSA水平情况来帮助判断患者预后，是前列腺癌进展的关键“晴雨表”^5，6。

TITAN研究⁷二次分析中根据mHSPC早期PSA缓解（定义为在随机化后≤6个月内达到PSA最低值≤0.2 ng/mL）情况明确了不同治疗对总生存期（OS）的影响。结果显示，随机化后6个月内达到PSA≤0.2 ng/mL与OS改善显著相关，而未早期达到PSA≤0.2 ng/mL的mHSPC患者OS未见显著改善（HR1.15[0.87-1.46]）。

ARASENS研究中，达罗他胺三联方案在总人群、高瘤负荷人群和中国人群中均有优异的PSA缓解率，所有达罗他胺治疗组任意PSA90缓解率均高于80%，达到PSA≤0.2 ng/mL的患者比例均高于60%^8，9，10。

此外，全球多中心Ⅲ期ARANOTE研究主要终点rPFS达到阳性结果，而国内真实世界研究也显示¹¹，达罗他胺+ADT二联治疗在第2周、1个月、3个月和6个月时，PSA水平与基线相比的中位降幅显著，≥50%的患者2个月内达到PSA≤0.2ng/ml。达罗他胺治疗后至PSA90的中位时间仅1.27个月、至PSA＜0.2ng/ml中位时间为1.98个月，比其他新型雄激素受体抑制剂(SGARi)真实世界研究结果更短，提示患者预后佳。

不同危险因素mHSPC患者的临床获益

联合治疗ARASENS研究亚组分析显示¹²，无论在高瘤还是低瘤mHSPC患者中，达罗他胺+ADT+多西他赛均显示OS获益，并分别降低31%和32%的死亡风险。在高危和低危患者中，达罗他胺组同样观察到OS获益，并分别降低29%和38%的死亡风险（高危人群HR：0.71；95%CI：0.58～0.86；低危人群HR：0.62；95%CI：0.42～0.90）。对于新发和复发的mHSPC患者¹³，则分别降低29.3%和39.5%的死亡风险。另外ARASENS研究的达罗他胺方案也是使内脏转移mHSPC患者达到生存获益的治疗方案。聚焦中国人群的结果显示，达罗他胺+多西他赛+ADT组较对照组死亡风险降低了36%（HR 0.64；95% CI，0.41-0.99），与ARASENS总体人群的OS显著获益保持一致。

为中国患者提供安全且有效维持生活质量的方案刻不容缓

前列腺癌管理已逐步呈现出长生存周期、重生活质量的“慢病化”特征。真实世界数据证实患者愿意牺牲一定的生存时间来换取更低的不良事件发生率和更好的生活质量，因此治疗决策需要兼顾安全性和生活质量¹⁴。一项回顾性真实世界研究显示，相较于美国和法国等欧洲国家的前列腺癌患者，中国mHSPC患者在基线时表现出更多的症状性骨事件和内脏转移；中国患者的ECOG评分≥2的比例和重度骨事件发生率是欧美国家的2-3倍；中国前列腺癌患者合并糖尿病的患者率也更高，进一步影响生活质量¹⁵。除疗效外，疼痛、恶心呕吐、疲乏等不良事件因素也影响了治疗决策。ARASENS研究事后探索性分析中发现，达罗他胺可以延迟疾病相关的身体症状恶化时间和疼痛发生时间。中度或重度疼痛的患者，在接受达罗他胺治疗后，疼痛恶化时间明显推迟¹⁶，并且不良事件住院率也低于安慰剂组，不会增加患者住院负担¹⁷，在延长生存期的同时，改善患者的生活质量。

前列腺癌患者多为老年人，92%的≥65岁患者在诊断时同时服用5种药物，存在复杂的药物相互作用。在选择治疗方案时，需要特别关注药物相互作用^18，19。与达罗他胺存在相互作用的药物种类约是其他ARI的1/10。在药物相互作用方面具有更少的限制，更适合多种合并用药的患者。在同类ARI药物中，仅达罗他胺可用于癫痫患者，且研究显示三联方案不影响多西他赛的血药浓度，中位治疗持续时间更长。在适用性和安全性方面具有明显优势，适合不同类型的mHSPC患者。

总结

mHSPC患者的预后差异显著，尤其在高瘤负荷、高危及内脏转移的患者中，疾病进展更为迅速，临床需结合患者获益与肿瘤异质性，对mHSPC患者早期启动联合治疗。同时PSA是否达标也会提示当前治疗是否能有效延长患者的生存期。对于采用联合治疗的ARASENS研究显示达罗他胺在高低瘤、高低危、新发复发患者中均有获益，在中国人群中同样获益显著，结合ARANOTE研究将为mHSPC患者提供更有效、更安全、更具个体化、更丰富的治疗方案组合，进一步改善患者的预后和生活质量。

本文经山东第一医科大学附属省立医院王慕文教授校审

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