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沈建箴教授：泽布替尼或可成为降低B细胞恶性肿瘤患者心血管事件发生率的BTKi治疗优选

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过分子结构的优化，使其对于BTK靶点的选择性提高，脱靶效应减少，且泽布替尼的BTK占有率达到100%，对于BTK的靶标作用更为完全及持续。为了更好地了解泽布替尼的心血管毒性，近日，Blood Advances杂志报告了在两项Ⅲ期研究（ASPEN研究队列1和ALPINE研究）中进行的心血管毒性（包括房颤）分析，并对泽布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤的10项研究进行了汇总分析。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授就该研究结果进行深入解读，详情如下。

研究介绍

为了评估心血管安全性，对共纳入了1550例不同B细胞恶性肿瘤患者的泽布替尼单药治疗的10项临床试验进行了汇总分析。这些患者的中位年龄为67岁（20~95岁），大多数患者为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL)（938例；60.5%）。其中，525例患者为复发/难治性（R/R）CLL/SLL，413例患者为初治（TN）CLL/SLL（表1）。

本研究还对随机Ⅲ期研究ASPEN队列1和ALPINE研究进行了单独分析，以比较泽布替尼与伊布替尼两组的心脏并发症事件。在ASPEN研究队列1中，101例华氏巨球蛋白血症（WM）包括携带MYD88^L265P的患者接受了泽布替尼治疗，98例患者接受了伊布替尼治疗；在ALPINE研究中，324例R/R CLL/SLL患者接受了泽布替尼治疗，324例患者接受了伊布替尼治疗。在汇总的ASPEN/ALPINE中，泽布替尼组和伊布替尼组的患者特征总体平衡。

表1.基线人口统计学和临床特征

心血管事件病史

在对接受泽布替尼治疗的1550例患者进行的汇总分析中，101例（6.5%）有房颤/房扑病史，14例（0.9%）有室性心律失常病史，668例（43.1%）有高血压病史。在ASPEN/ALPINE研究中，有房颤/房扑病史（泽布替尼：6.8%；伊布替尼：6.2%）或高血压病史（泽布替尼：48. 0%和伊布替尼：49.1%）的情况相似，与1550例患者的汇总分析结果相当。在ASPEN/ALPINE中，425例接受泽布替尼治疗的患者中有3例（0.7%）有室性心律失常病史，422例接受伊布替尼治疗的患者中有1例（0.2%）有室性心律失常病史（表2）。

表2. 心血管事件病史

接受泽布替尼治疗患者的治疗突发心血管事件汇总分析

在对中位治疗时间为34.4个月的1550例接受泽布替尼治疗的患者进行的汇总分析中，有324例（20.9%）患者报告了治疗突发心血管事件，其中161例（10.4%）患者报告了≥3级事件。75例（4.8%）患者报告了房颤/房扑，前4年的发病率为1.8%~2.6%/年；259例（16.7%）患者报告了高血压，前4年的发病率为9.7%~15.2%/年。症状性室性心律失常的发病率为 0.7%，每年的发病率为0.1%~0.4%（图1A）。

图1

房颤的暴露校正发生率（EAIR）为0.15人/100人-月，高血压为0.57人/100人-月，症状性室性心律失常为0.02人/100人-月（图2A-C）。在这1550例患者中，64例（4.1%）因治疗引发心脏疾病而中断剂量，13例（0.8%）减少剂量，16例（1.0%）停止治疗。在1550例患者中，有12 例（0.8%）因心脏疾病而死。

图2

泽布替尼与伊布替尼的治疗突发心血管事件对比

ASPEN/ALPINE的汇总数据评估了泽布替尼与伊布替尼治疗过程中突发心血管事件的发生率。泽布替尼的中位治疗暴露期为32.6（0.4~68.7）个月，伊布替尼为25.7（0.1~59.3）个月，泽布替尼任何级别的治疗突发心血管事件发生率（26. 8% vs. 34.8%）和≥3级（16.0% vs. 20.1%）的发生率均低于伊布替尼。与接受伊布替尼治疗的患者相比，接受泽布替尼治疗的患者中发生导致剂量调整或治疗中止的治疗突发心血管事件的人数较少。在425例接受泽布替尼治疗的患者中，有1例（0.2%）发生了导致死亡的治疗突发心脏疾病；在422例接受伊布替尼治疗的患者中，有7例（1.7%）发生了导致死亡的治疗突发心脏疾病。

使用泽布替尼与伊布替尼治疗突发房颤/房扑

在ASPEN/ALPINE患者中，泽布替尼突发房颤/房扑的发生率显著低于伊布替尼（6.1% vs. 15.6%；P<0.0001）。在ASPEN研究队列1 和ALPINE研究中，泽布替尼的房颤/房扑累积发生率均低于伊布替尼（图3A-B）。在这些研究的汇总分析中，接受泽布替尼治疗的患者发生房颤/房扑的EAIR也显著低于伊布替尼（0.20人/100人-月 vs. 0.64人/100人-月），泽布替尼与伊布替尼的EAIR比值比约为0.31（P<0.0001），这表明在校正治疗持续时间后，房颤/房扑的风险降低了69%（图2A）。在治疗过程中出现房颤/房扑的患者中，19.2%接受泽布替尼治疗的患者与34.8%接受伊布替尼治疗的患者需要中断剂量，两组分别有11.5%和12.1%的患者因房颤/房扑而需要减少剂量。没有患者因房颤/房扑而停用泽布替尼，但有10.6%（7/66例）的患者停用了伊布替尼。两组患者均未发生因房颤/房扑导致的死亡。

图3

泽布替尼与伊布替尼治疗突发室性心律失常的比较

在ASPEN/ALPINE研究中，泽布替尼组和伊布替尼组中治疗突发症状性室性心律失常事件的发生率分别为0.7%和1.7%（P=0.1992）。在泽布替尼治疗组中，头3年无症状室性心律失常的发生率为0.3%~0.7%/年，此后为0%。在伊布替尼治疗组中，前4年的发病率为每年0.4%~1.9%，4年后为2.3%（图1B）。泽布替尼的EAIR为0.02人/100人-月，而伊布替尼为 0.06人/100人-月（P=0.1449；图2B）。

在ASPEN研究队列1中，接受泽布替尼治疗的患者在中位治疗暴露期46.8个月内未出现无症状室性心律失常事件。在ALPINE研究中，中位治疗暴露期为28.4个月，324例接受泽布替尼治疗的患者中有3例（0.9%）报告了症状性室性心律失常；均为2级事件。在接受伊布替尼治疗的患者中（中位治疗暴露期：ASPEN研究队列1，44.7个月；ALPINE研究，24.3个月），ASPEN研究队列1中1.0%和ALPINE研究中1.9%的患者报告了有症状的室性心律失常事件。

在ASPEN/ALPINE中，出现症状性室性心律失常的患者中有3例患者停用了伊布替尼，没有患者停用泽布替尼；使用泽布替尼没有出现症状性室性心律失常导致的死亡，而使用伊布替尼有2例死亡（均为心脏骤停）。

使用泽布替尼与伊布替尼治疗突发高血压

在ASPEN研究队列1和ALPINE研究中，使用泽布替尼与伊布替尼治疗的患者收缩压从基线随时间的平均变化一般较小，在ALPINE研究中治疗组之间的差异最大（图4）。在ASPEN/ALPINE中，泽布替尼治疗组21.9%与伊布替尼治疗组23.5%的患者发生治疗突发高血压事件（P=0.5835）。在ASPEN/ALPINE中，伊布替尼的高血压事件发生时间曲线相似（图3C、图3D）。在这两项研究中，泽布替尼在最初的15~18个月内的曲线与伊布替尼相同。然而，在这之后，ASPEN研究中泽布替尼的曲线与伊布替尼的曲线出现背离并趋于平缓（图3C），但ALPINE研究中泽布替尼的曲线与伊布替尼的曲线趋于一致（图3D）。如果将头对头研究分开来看，在ASPEN研究队列1中，泽布替尼的高血压EAIR显著低于伊布替尼（P=0.0211），但在ALPINE中，不同治疗组的EAIR相似（图2C）。

图4

泽布替尼与伊布替尼治疗中突发心脏疾病死亡人数对比

在ALPINE中，泽布替尼比伊布替尼发生的致命心脏疾病更少：泽布替尼没有发生致命心脏疾病，而伊布替尼有6例。在ASPEN队列1中，每组均有1例患者报告了致命的心脏疾病。 ASPEN/ALPINE中没有发生与高血压相关的死亡病例。

总结

这项回顾性分析表明，与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤、症状性室性心律失常和高血压发生率较低，且发生频率普遍较低。这些数据支持将泽布替尼作为改善B细胞恶性肿瘤患者的心血管事件发生率的一种治疗优选。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：在ASPEN/ALPINE研究中，泽布替尼相较于伊布替尼，显著减少了治疗期间新发的房颤/房扑事件。尽管两治疗组中既往房颤患者比例相似，泽布替尼治疗组的新发房颤/房扑患者较少。此外，泽布替尼组症状性室性心律失常的风险（0.7%）也低于伊布替尼组（1.7%），并且泽布替尼的室性心律失常EAIR是伊布替尼的三分之一。在伊布替尼组中，有2例死亡与室性心律失常相关，而泽布替尼组未发生此类死亡。

在ASPEN研究队列1中，泽布替尼治疗的高血压发生率（16.8%）低于伊布替尼（25.5%），与泽布替尼在10项临床研究汇总分析中的发生率（16.7%）一致。在ALPINE研究中，尽管两组的高血压发生率相似，但泽布替尼组心脏疾病总发生率（21.3%）及因心脏疾病停药的发生率（0.3%）均低于伊布替尼组（分别为29.6%和4.3%）。泽布替尼组在任何级别（5.2%）和≥3级（2.5%）的房颤或房扑发生率也低于伊布替尼组（分别为13.3%和4.0%）。泽布替尼治疗的患者中没有因心脏疾病死亡的案例，而伊布替尼组有6例。

总体而言，泽布替尼在心血管事件方面的表现优于伊布替尼。为了进一步降低BTK抑制剂引起的心脏事件，需要开展更多研究以深入理解其潜在机制。

参考文献

Moslehi J, Furman R R, Tam C S, et al. Cardiovascular events reported in patients with B-cell malignancies treated with zanubrutinib[J]. Blood Advances, 2024: bloodadvances. 2023011641.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
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