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ASCO 2024 | 十年随访，真实求证，DT双靶铸就BRAF突变黑色素瘤基石地位

09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大召开。会议以“抗癌的艺术与科会：从舒缓到治愈”为主题，汇聚了全球肿瘤前沿进展。在黑色素瘤领域，达拉非尼联合曲美替尼（DT）双靶方案引领了BRAF突变黑色素瘤的精准治疗发展，并持续不断取得突破。此次ASCO大会中，COMBI-AD研究带来DT双靶辅助治疗长达十年的随访结果，是迄今为止黑色素瘤辅助治疗领域最长的随访数据报道。GEM1801研究则从真实世界层面，再次论证DT双靶一线治疗的有效性，从而铸就DT方案在BRAF突变黑色素瘤治疗的基石地位。

十年随访，COMBI-AD研究（Abs#9500）最终结果铸就DT双靶辅助治疗基石地位

在黑色素瘤的围术期治疗方面，本次ASCO年会中，Ⅲ期COMBI-AD研究公布了黑色素瘤DT辅助治疗领域最长的随访结果¹。该研究主要纳入BRAF V600E/K突变的AJCC Ⅲ期黑色素瘤患者，患者既往未接受过任何全身性治疗，于随机化前12周内接受黑色素瘤完全切除术。研究共纳入870例患者，按1：1随机分组后分别予以DT方案（n=438例）和匹配的安慰剂（n=432）治疗，持续治疗12个月或直至疾病复发、不耐受、撤回知情或死亡。

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COMBI-AD研究设计

此次ASCO公布的数据是该研究的最终数据分析结果。数据截止时，治疗组中位随访时间为100.0个月（0-125个月），安慰剂组中位随访时间为82.5个月（1-122个月）。结果显示，两组均未达到中位OS，DT双靶较安慰剂改善8年OS率，为71% vs 65%，并降低20%的死亡风险（HR：0.80; 95%CI：0.62,1.01; P=0.063）；对于BRAF V600E突变的人群而言，DT双靶较安慰剂降低25%的死亡风险(HR: 0.75; 95% CI: 0.58, 0.96)，各亚组生存获益表现一致。此外，DT双靶较安慰剂在无复发生存期（8年RFS率 50% vs 35%， HR: 0.52; 95% CI: 0.43, 0.63）和无远处转移生存期（8年DMFS率 64% vs 53%，HR: 0.56; 95% CI: 0.44, 0.71 ）方面也具有更多获益的趋势。安全性方面与既往报告一致，未见新的安全信号。

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COMBI-AD研究最终随访的RFS和OS

此次ASCO公布的COMBI-AD最终数据，是目前所有黑色素瘤辅助治疗研究中的最长随访数据，也是对该研究中既往结果的再次巩固。DT双靶随访100个月mOS仍未成熟，且降低了48%的疾病进展风险和20%的死亡风险，提示了该方案具有较高的生存获益。如今，黑色素瘤的辅助治疗已经进入了靶向、免疫治疗时代。免疫治疗如KEYNOTE-054研究免疫单药5年RFS达到55%，较安慰剂降低39%进展或复发风险²；CheckMate 238研究中免疫联合化疗较对照组降低28%的进展或复发风险，5年RFS达到50%³；而在过去的5年随访结果披露时，COMBI-AD研究中DT双靶已然取得了较对照组降低45%的进展或复发风险的成绩，如今100个月的随访结果进一步强化了DT双靶带来的持久获益。另外，在5年随访的DMFS方面，DT双靶也同样在数值上显示了一定的优势趋势。

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COMBI-AD、KEYNOTE-054、CheckMate 238研究5年随访结果

上述三项研究所入组的人群均为Ⅲ期黑色素瘤患者，综合其疗效数据可见，目前虽然DT双靶与免疫治疗、干扰素治疗之间无头对头对比研究，但从疾病复发等方面的生存获益而言，DT双靶展现了降低患者疾病进展更强的优势，是当之无愧的基石选择。

真实求证，GEM1801真实世界研究（abs#21515）巩固DT双靶一线治疗基石地位

在晚期黑色素瘤的一线治疗中，通过患者疾病预后因素预测DT双靶方案疗效的真实世界数据有限。本次ASCO报道的GEM1801研究⁴是一项前瞻性、观察性研究，分析了西班牙不同临床和病理预测因素下黑色素瘤患者，在不同线序、不同治疗策略下的治疗结果。此次所公布的数据主要针对DT双靶一线治疗予以分析。患者预后预测因素分为三个亚组：预后预测良好组，LDH正常且＜3个转移灶；预后预测不良组，LDH高且≥3个转移灶；预后预测中等组，前两者之外的患者。

研究共入组140例DT双靶治疗患者，其中预后预测良好组45例（32.1%），预后预测中等组42例（30%），预后预测不良组34例（24.3%），19例因缺少 LDH 或转移部位的信息无法匹配。结果显示，预后预测良好组较预后预测不良组的mOS更长，为26.2个月 vs 10.0个月，p = 0.024，预后预测中等组表现出混合特征，mOS为17.4个月。OS与治疗的反应呈现相关性，CR、PR、SD和PD的3年OS率为57.1% vs 23% vs 46.9% vs 26.8%，p < 0.001。CR人群的5 年 OS 率为 58.3%，mOS未达到。对于预后预测因素中等患者，PS评分是多变量分析的主要预后因素。安全性方面，3度及以上不良事件发生率低于5%，仅5例（3.6%）报告了治疗相关的不良事件，包括发热、粘膜炎、肺炎、中性粒细胞减少、眼毒性等，三组间无差异（p = 0.741）。从而在真实世界中再次证实了DT双靶一线治疗的疗效和安全性，并为优势人群选择提供了一定的指导作用。

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GEM1801研究结果

真实世界研究数据是前期临床研究数据的巩固与再验证。前期COMBI-d 研究与COMBI-v 研究的5年随访综合分析⁵显示，DT双靶mPFS 11.1个月，5年PFS率为19%；而预后预测良好组（LDH正常且＜3个转移灶）mPFS则超过18个月，5年PFS率达到31%。mOS为25.9个月，5年OS率为34%；而预后预测良好组5年OS率则高达55%。CR、PR、SD患者的 5年OS率依次为71%、32%和16%。可见DT双靶在真实世界的表现与既往临床研究数据趋势一致，虽然尚未发现可以预测预后的生物标志物，但均反映了DT双靶治疗后CR是长期获益的有力早期预测指标。从而为临床更精准地应用DT双靶提供了指导方向。

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COMBI-d 研究与COMBI-v 研究5年随访结果

总结

面对黑色素瘤这一全球癌症控制和公共卫生的重要挑战，精准治疗不断续写走向治愈的故事。对于最常见的BRAF突变，本次ASCO大会中公布的COMBI-AD最终数据以长达十年的随访数据创造了黑色素瘤辅助治疗的随访纪录，高达71%的8年OS率、降低20%的死亡风险、降低48%的复发风险等结果为DT双靶辅助治疗的基石地位添砖加瓦。而真实世界中DT双靶的一线治疗也紧随其后，GEM1801研究中预后预测良好组的mOS为26.2个月，并在疗效预测与优势人群选择方面再次验证了前期COMBI-d 研究与COMBI-v 研究5年随访的结果，提示LDH正常且＜3个转移灶、DT治疗后CR人群预后可能更好，为临床疗效评估提供了有效指导。如今，包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南 2024》在内的权威指南已经一致推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变黑色素瘤的辅助治疗、晚期一线或联合免疫检查点抑制剂二线治疗⁶。而随着此次ASCO 年会两项研究的公布，DT双靶在BRAF突变黑色素瘤基石地位进一步得到巩固，继而增强了医生和患者的信心，为临床带来了更为可靠的临床选择。

参考文献

1. Axel Hauschild, et al. Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 9500). 2024 ASCO abs 9500.
2. Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Pembrolizumab or Placebo in Stage III Melanoma. NEJM Evid. 2022;1(11):EVIDoa2200214. doi:10.1056/EVIDoa2200214.
3. Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III/IV Melanoma: 5-Year Efficacy and Biomarker Results from CheckMate 238. Clin Cancer Res. 2023;29(17):3352-3361. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-3145.
4. Miguel-Ángel Berciano-Guerrero, Elisabeth Perez-Ruiz, et al. Real-world effectiveness and safety of dabrafenib-trametinib as first-line of treatment for BRAF mutated metastatic melanoma: Results of the study GEM1801. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e21515). 2024 ASCO abs e21515.
5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636. doi:10.1056/NEJMoa1904059
6. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南 2024》. 2024.

审批码TMM0025760-62027，有效期至2025-06-06，资料过期，视同作废

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