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唐友红教授：含新一代BTK抑制剂治疗方案或可打破高危中枢性DLBCL及PCNSL患者的治疗困境

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤,约占所有非霍奇金淋巴瘤的40%。继发中枢神经系统淋巴瘤是指系统性淋巴瘤累及中枢神经系统，区别于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）仅存在CNS病灶，继发中枢神经系统淋巴瘤是指系统性淋巴瘤侵及中枢。目前，DLBCL继发CNS侵犯的发生率约5%。在利妥昔单抗联合化疗成为DLBCL标准一线治疗方案后，其发生率呈降低的趋势，但降低程度较小，统计学差异尚不显著。

一项单中心回顾性研究表明，新一代BTK抑制剂如泽布替尼等在高危中枢性系统性DLBCL及PCNSL患者中的应用表现出良好的安全性和有效性。该研究探讨了BTK抑制剂联合化疗方案在这些高危患者中的治疗效果，并分析了基因组变异对疗效的影响。【肿瘤资讯】特别邀请中南大学湘雅医院唐友红教授对该研究结果进行点评，详情如下。

研究设计

本研究为单中心回顾性分析，旨在评估BTK抑制剂在高危中枢性系统性DLBCL和PCNSL患者中的疗效及安全性，探讨基因组变异对治疗效果的影响。

研究对象

本研究共纳入26例患者，10例为高危中枢性系统性DLBCL患者，16例为PCNSL患者。年龄≥18岁、经组织学确认的CD20+ DLBCL、存在至少一个中枢神经系统（CNS）浸润高风险因素（如高风险部位受累、CD5阳性或MYC及Bcl-2基因重排等双打击淋巴瘤）、PCNSL患者的诊断依据为脑部病变的立体定向活检确认且排除CNS外浸润的患者符合入组条件。

治疗方案

DLBCL患者接受BTK抑制剂（主要为泽布替尼）联合R-CHOP方案治疗，部分患者接受BTK抑制剂作为预防性治疗。PCNSL患者主要接受BTK抑制剂联合含甲氨蝶呤的化疗方案治疗，部分复发/难治性（R/R）患者接受BTK抑制剂单药治疗。

研究者将通过电子病历和电话随访收集患者的临床病理数据，采用全外显子组测序（WES）分析PCNSL患者的基因组变异情况，统计分析BTK抑制剂联合化疗的疗效、安全性及基因变异对预后的影响。主要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

在10例DLBCL患者中，有9例完成了疗效评估，结果显示ORR为55.6%。其中，完全缓解率（CR）为60%，部分缓解率（PR）为40%。经过BTK抑制剂联合化疗方案治疗后，1年内中枢神经系统浸润率降至11.1%，表明BTK抑制剂在预防中枢神经系统浸润方面具有潜在效果。此外，GCB亚型患者的最佳ORR为100%，远高于非GCB亚型的63%，显示出GCB亚型患者对BTK抑制剂治疗的敏感性较高。

在16例PCNSL患者中，包括3例复发性患者和6例初始难治性患者。初始治疗的7例PCNSL患者在接受BTK抑制剂联合化疗（RM+BTK方案）后，ORR达到100%，其中1例CR，6例PR。R/R PCNSL患者的中位PFS为7个月，中位OS为16个月。尤其是在初治患者中，接受BTK抑制剂联合化疗的患者在两疗程治疗后均显示出显著的疗效，进一步证明了BTK抑制剂在PCNSL治疗中的潜在优势。

基因组变异分析

研究通过全外显子组测序（WES）分析了18例PCNSL患者的基因组特征，发现高频突变基因包括PIM1、CD79B和MYD88。特别是MYD88的L265P突变在这些患者中占比高，提示其在PCNSL发病机制中的潜在作用。此外，TNFAIP3的突变与BTK抑制剂耐药相关，这表明未来可能需要更多的个体化治疗策略。

研究结论

这项研究结果表明,含新一代BTK抑制剂的疗法对于治疗高危中枢性系统性DLBCL和PCNSL是安全有效的。

专家点评

唐友红

中南大学湘雅医院肿瘤内科
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢淋巴瘤工作组委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
湖南省免疫学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业青年委员
湖南省医师协会学会肿瘤医师分会青年委员

唐友红教授：上述研究对BTK抑制剂在高危中枢性系统性DLBCL及PCNSL中的应用进行了深入探讨，并结合基因组变异分析了其疗效。研究结果表明，BTK抑制剂如泽布替尼联合化疗在DLBCL患者中ORR为55.6%，而在PCNSL患者中，初治患者的最佳ORR达到了100%。特别是在PCNSL的初治患者中，BTK抑制剂的加入显著改善了治疗效果，表明BTK抑制剂联合化疗方案在改善患者生存期方面具有潜力。

DLBCL患者中BTK抑制剂在预防中枢神经系统浸润（CNS）的疗效同样值得关注。该研究显示，接受BTK抑制剂预防治疗的患者1年内的CNS浸润率降至11.1%。这一结果对于高危DLBCL患者群体具有重要的临床意义，提示BTK抑制剂不仅可以作为治疗手段，还可能具有预防性作用。这为未来的CNS浸润预防策略提供了新的方向，尤其是在高危患者中。

PCNSL患者的治疗效果尤其突出。对于R/R PCNSL患者，BTK抑制剂组的中位PFS为7个月，中位OS为16个月，初治患者的疗效更为显著，最佳ORR达到了100%。基因组变异分析表明，MYD88、CD79B等高频突变基因与BTK抑制剂疗效存在潜在关联。特别是MYD88 L265P突变的高比例表明，该突变可能在PCNSL的发病机制中具有重要作用，BTK抑制剂针对这一通路的抑制作用或许能够解释其在PCNSL中的疗效。

新一代BTK抑制剂如泽布替尼具有更高的选择性，脱靶效应更少，因此其疗效更高，毒性反应更少。基于该研究的结果，BTK抑制剂在治疗DLBCL及PCNSL方面展现出广阔的前景。

然而，对于特定基因突变的患者，如携带TNFAIP3突变的患者，可能会对BTK抑制剂产生耐药性。因此，未来的研究应进一步聚焦于基因组学与个体化治疗的结合，探索如何通过分子特征筛选患者并优化治疗方案。此外，虽然BTK抑制剂联合化疗显示了显著的疗效，但需要更大规模的临床试验来验证其长期疗效与安全性。

在DLBCL患者的CNS浸润预防方面，BTK抑制剂的应用为高危患者群体提供了新的预防策略。这一领域未来的发展方向应重点探讨BTK抑制剂的最佳应用时机，以及其与现有CNS预防治疗（如高剂量甲氨蝶呤）的联合应用效果。

总之，BTK抑制剂作为新型靶向治疗药物，不仅在R/R PCNSL患者中表现出较好的疗效，还可能在DLBCL高危患者的CNS预防中发挥重要作用。通过基因组变异的深入研究，精准医学与个体化治疗将为改善这些高危患者的预后提供新的思路和方法。

参考文献

Litian Zhang, Cuicui Li, Ningning Yue et al. Efficacy of BTK inhibitor administered for central high-risk systemic diffuse large B cell lymphoma and primary central nervous system lymphoma: A single-center retrospective study, 02 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3782984/v1]

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

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