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从乳腺癌患者生存获益和生活质量提高谈乳腺癌骨转移的筛查策略

2024年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022 Globocan数据显示¹，乳腺癌是目前全球第二高发瘤种，全球新发病数达到229万，在中国发病数及死亡数分别达到35.7万及7.5万，严重危害女性健康。2014年数据显示中国乳腺癌5年生存率已达83.2%，与美国同期90.2%的5年生存期仍有不小差距²。骨转移在乳腺癌患者人群中最为高发，累计发生率超过70%³，显著影响患者生存及生活质量，规范骨转移筛查诊断对于及早识别复发转移，提高患者生存及生活质量具有重要意义。

为此，本期肿瘤资讯有幸邀请到东南大学附属中大医院胡浩霖教授，深度探讨骨转移的早期规范筛查及其意义。

本期特邀专家——胡浩霖教授

胡浩霖教授

副主任医师，硕士研究生导师

东南大学附属中大医院乳腺病诊治中心副主任
江苏省医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
江苏省整形美容协会乳房整形分会常务委员
江苏省中医药学会乳腺病专业委员会常务委员
南京市医学会普外科分会甲乳学组委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员

乳腺癌骨转移概况

乳腺癌最常见远处转移为骨转移，总体发生率可达73.7%³,其中以骨为首发转移部位的发生率可达50%⁴。骨转移患者中87.5%的患者为多发骨转移，集中发生部位为躯干骨，初始复发最常见的骨转移部位为胸骨（27.7%）、骨盆（20.8%）、肋骨（17.5%）、胸椎（13.5%）及腰椎（11.9%）等⁵。从发生时间上来看，乳腺癌术后出现骨转移的中位时间约为3年，25.2%的患者在术后2年内发生骨转移，35.5%的患者在2-5年内发生骨转移。

图1.png 图1：首发及最终确诊骨转移不同部位发生率⁵

骨转移患者中骨作为首发转移部位占比超过50%⁴，规范骨转移筛查对于及早识别复发转移具有一定帮助。一项收集2005~2013年中国5个医疗中心、纳入1059名乳腺癌骨转移患者的多中心真实世界回顾性研究（CSBrS-023）显示⁷：26.5%(281/1059)为单纯骨转移，37.6%（398/1059）为骨转移合并内脏转移，23.6%（250/1059）为骨转移随后内脏转移，仅12.3%（130/1059）为内脏转移随后骨转移（表1）。德国肿瘤登记乳腺癌骨转移队列研究数据显示¹³，首次复发时伴骨转移占比80.7%，单纯骨转移占比35.3%；与德国数据相比，确诊远处转移时国内单纯骨转移患者比例更低。研究者认为有相当一部分骨合并内脏转移的患者，先发生骨转移但并未被筛查诊断，随后发生内脏转移后才被诊断远处转移⁷，临床上这样的患者开启晚期解救治疗的时机显然是偏晚的，如果能够及早诊断骨转移，患者的预后能够进一步提高。

表1 CSBrS-023研究中骨转移患者转移模式（n=1059）表1.png

一项基于国家癌症数据库的研究显示⁶，不论分子分型，乳腺癌骨转移患者相比无任何转移患者，死亡风险显著升高，HR+/HER2-亚型死亡风险比为7.50（95%CI 6.95-8.09 ，p＜0.0001^*），HR+/HER2+、HR-/HER2+死亡风险比分别为4.61（95%CI 3.52-6.03，p＜0.0001^*）、4.73（95%CI 3.40-6.59 ，p＜0.0001^*），TNBC人群死亡风险比为8.85（95%CI 7.58-10.34，p＜0.0001^*）。

图2.png 图2：不同类型乳腺癌骨转移与无骨转移生存对比⁶

乳腺癌骨转移筛查手段

临床上具有多种骨转移筛查、诊断手段，如表2所示，但通常筛查以骨放射性核素扫描（ECT）为主，诊断以CT为主。

表2 骨转移影像诊断方法一览表2.png

ECT是最常用的骨转移筛查手段，它具有全身显像、灵敏度高等优势，但是存在特异性低、不能显示骨破坏程度等不足。对于ECT筛查阳性的患者，推荐采用CT/MRI等影像学方法检查局部，进一步明确诊断。CT是乳腺癌诊断及随访过程中常用的影像学手段，针对乳腺癌骨转移好发于躯干骨的疾病特点，随访过程中关注CT骨窗，对于及早发现骨转移也具有一定诊断价值。其它手段如MRI适用于脊柱部位转移灶的影像检查，X线通常是伴有症状的骨痛或可疑性病理性骨折患者诊断的首选，并不适用于早期筛查评估；SPECT/CT能够实现全身扫描，既可观察病灶的解剖形态，又可观察病灶的功能代谢情况，更利于发现早期隐匿的病灶改变；PET/CT灵敏性、特异性高，通常用于排查全身肿瘤病灶或明确转移范围，费用较为昂贵。临床上需针对病人的不同情况及检查手段可及性，选择合适的影像学手段。

乳腺癌骨转移推荐筛查策略

骨转移首发率高且具有一定隐匿性（骨转移患者仅50%出现临床症状），规范骨转移筛查、及早识别复发并开启晚期解救及骨靶向治疗，从而提高患者的生存具有重要作用。CSBrS-023研究中将术后在未有症状时进行至少一次骨扫描检查（n=304）的患者组定义为密集筛查组，术后仅在有骨相关症状时进行骨扫描检查（n=755）定义为常规筛查组，研究结果显示密集筛查组相比常规筛查组，中位总生存延长1.38年（7.99 vs 6.61年，p=0.003），骨转移后中位总生存延长0.59年（3.16 vs 2.57年，p=0.003）⁷。

图3.png 图3. OS及确诊骨转移后OS⁷

实际临床工作中，对于所有患者进行骨转移筛查受到患者依从性、经济负担等多种因素影响，选择高风险复发人群强化骨转移筛查更具有现实意义。目前对于骨转移强化筛查具体人群尚未达成共识，临床考量因素包括肿瘤自身因素（肿瘤大小、淋巴结转移情况、肿瘤分期、组织学分级、病理分子分型等）、抗肿瘤治疗手段（手术、系统治疗方案、用药依从性等）以及患者自身情况（年龄、绝经情况等）。CSBrS-023研究指出强化筛查的绝对生存获益人群包括年龄＜50岁、Ⅱ期、组织学分级G3、HR-HER2-⁷。CACA指南中对于高复发风险人群的定义同样可以作临床筛查参考人群：推荐对于淋巴结转移>4、淋巴结转移1~3枚并伴有其他危险因素（ER+/PR+、HER2-且满足以下条件之一：G3，T＞5cm，多基因检测高危；HER2+）⁸。随访筛查过程中也因考虑疾病复发特点，比如处于乳腺癌骨转移复发高发时间段的患者（约为术后3年）⁴。术后随访过程中骨相关影像学检查频率根据指南推荐⁸，所有人群每12个月或必要时（分期偏晚可每6个月）进行一次胸部CT，淋巴结转移＞4枚的患者每12个月进行一次骨扫描检查。

表3.CACA乳腺癌指南术后随访检查项目推荐⁸ 表3.png

筛查出骨转移后需及时干预

骨转移确诊后，若不及时干预，约1/3的患者在三个月内发生病理性骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫等骨相关事件（Skeletal related event，SRE）¹⁰，生活质量降低的同时，生存期也大大缩短（16个月vs 9个月）¹¹，尽早进行系统抗肿瘤及骨靶向治疗可改善患者生活质量，诊断骨转移后3个月内开始骨改良药物治疗组SRE发生率显著低于3个月后干预组（4.0% vs 42.3%,p＜0.05）⁹。常用的骨改良药物包括双膦酸盐和RANKL抑制剂地舒单抗，地舒单抗作为一种全人源IgG2单克隆抗体，特异性阻断RANKL/RANK相互作用，抑制破骨细胞形成、功能和存活¹⁴，临床研究显示¹²，相较于双膦酸盐，地舒单抗延迟首次出现SRE时间，相关风险降低18%（HR=0.82 CI 0.71-0.95，p=0.01），发生多次SRE的风险降低23% （HR=0.77 CI 0.66-0.89，p=0.001）。地舒单抗骨转移适应症已于2024年1月1日正式纳入医保，进一步降低患者经济负担，同时皮下注射应用便捷，为乳腺癌骨转移的临床治疗提供了更好选择。

参考文献

1.Data source: Globocan 2022
2.Zhang S, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. J Natl Cancer Cent, 2021, 1(1):2‑11. DOI: 10.1016/j.jncc.2020.12.001.
3. 江泽飞, 等. 中华医学杂志. 2015; 95(4)：241-247
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6.Guo, Yi, et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention APJCP 21.12 (2020) 3587.
7.Cancers (Basel). 2022 Nov 26;14(23):5835.
8.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年）
9.Yang Y,et al. A multicenter, retrospective epidemiologic survey of the clinical features and management of bone metastatic disease in China. Chin J Cancer. 2016 Apr 25;35:40.
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13.European Journal of Cancer 79 (2017) 139-148
14.地舒单抗注射液说明书

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