卵巢癌患者的预后较差，妇科肿瘤专家们一直探索卵巢癌的治疗新方法。卵巢癌药物治疗经历了化疗时代、贝伐珠单抗大分子药物时代，到现在的PARP抑制剂维持治疗时代，使得卵巢癌的5年生存率逐年上升。2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)期间，西班牙马德里瓦尔纳医科大学肿瘤学权威专家Antonio González-Martín教授公布了PRIMA研究6年随访的最新数据，尼拉帕利单药一线维持治疗高风险卵巢癌人群5年生存率超40%。进一步提示PARP抑制剂维持治疗确实显著改善卵巢癌患者的生存情况。【肿瘤资讯】特邀丹麦哥本哈根大学医学院肿瘤学权威专家Mansoor Raza Mirza、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、中国医学科学院北京协和医院吴鸣教授接受专访，解读PRIMA研究的OS结果，并探讨该研究对临床实践的影响。
哥本哈根大学医院 肿瘤科主任
欧洲妇科肿瘤学会 (ESGO) 副会长
北欧妇科肿瘤学会临床试验单位 (NSGO-CTU)医疗总监
欧洲妇科肿瘤学试验组网络 (ENGOT) 创始成员及2020-2022年主席
妇科癌症国际小组 (GCIG) 董事会成员
I、II、III多期临床研究的主要研究者和作者
国家指南和NSGO放疗指南高级作者
Karyopharm Therapeutics Inc. 董事会成员及临床顾问
Metamark Genetics Inc. 董事会成员
复旦大学附属肿瘤医院 妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队 首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员
上海市抗癌协会（CACA） 常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO)理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授
NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委
中国医学科学院北京协和医院
妇产科主任医师、教授
国家基因库专家
中国家族遗传性肿瘤基因库副主席
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会主任委员
中国药学会妇科肿瘤教育专委会副主任委员
卫生部内镜专业委员会副主委
卫生部内镜监察委员会副总干事
中国抗癌协会腹腔镜与机器人分会副主任委员
北京妇科内镜协会副主任委员
中华妇科肿瘤协会会员
美国妇科肿瘤协会会员
美国腹腔镜协会会员
欧洲妇科肿瘤协会会员
欧洲妇科内镜协会会员等
2018年荣获国之名医称号
采访要点汇总
Q1：您如何看待PRIMA OS结果带来的临床意义？
Mirza教授: 大家好！我是丹麦哥本哈根大学医学院Mansoor Raza Mirza医生。
PRIMA研究纳入了更高疾病复发率或高死亡风险的晚期卵巢癌患者，主要研究终点已经报道，尼拉帕利相比安慰剂获得具有统计学意义的PFS延长，无论分子标志物状态如何。
经过长达6年时间的随访，此次会议报道的次要研究终点TFST, PFS2及更新的PFS均显示了临床意义的延长。无论尼拉帕利组还是安慰剂组的mOS均超过了既往研究数据，其中尼拉帕利在HRD组的mOS长达71.9月，这是既往从未达到的数据，在临床上对于这类患者有很大的意义，在HRp组患者mOS结果长达36.6月，同样看到了相比既往数据的提升。
我们再来看一下PRIMA入组的患者人群，都是接受过新辅助的患者，III期PDS非R0患者和IV期患者。即使与同类患者研究PAOLA1的亚组分析结果相比，PRIMA OS的结果无论HRD状态如何在数值上均超越了历史数据。所以我认为这个研究数据对于高风险晚期患者治疗是很有意义的。
吴小华教授：大家好！非常感谢采访。我是复旦大学附属肿瘤医院吴小华医生。
作为NORA研究PI，我们采取尼拉帕利个体化起始剂量在铂敏感复发卵巢癌开展研究，研究主要研究终点PFS取得阳性结果，次要研究终点在对照组后续治疗高比例交叉PARP抑制剂的情况下仍然获得OS获益趋势。
今年初治晚期卵巢癌PRIMA研究入组高风险患者，在经过6年长随访期后报道的OS结果，并没观察到尼拉帕利与安慰剂组的差别，这是一个值得大家热烈讨论的问题。ESMO会议现场，对这个问题大家都有不同的看法。关键点如下：
1.人种是不是有差别？昨天有个例子很有意思，一个小分子血管靶向药物在亚洲人群表现出的效果并不好。同样的问题，PRIMA来自于欧美患者，PRIME来自于中国患者，这会不会引起差异，我们需要继续等待数据。
2.个体化与固定起始剂量有无影响？PRIMA研究固定起始剂量为主，PRIME研究是前瞻性采用个体化起始剂量的研究，两者PFS疗效和停药率还是有区别。
3.后续治疗的影响？需要关注PRIMA研究对照组有将近一半患者后续交叉使用PARP抑制剂。
4.除此之外，还要考虑其他因素，比如复发后二次细胞减瘤手术的影响？刚才Mirza教授对比的同类高风险患者OS结果，其研究PAOLA1主要来自于欧洲患者，而PRIMA研究美国患者占多数，我们知道欧洲与美国的手术质量还是有差别，手术对OS的影响是不可低估。比如说首次减瘤手术R0和有无接受二次肿瘤细胞减灭术及手术结局这是都有影响的，这个数据需要大家关注。
5.另外一个非常有意思的问题，PARP抑制剂吃多长时间好？有个非常有意思的现象，PARP抑制剂停药以后再复发和用药期间复发的患者疗效有区别。
吴鸣教授：大家好！我是北京协和医院吴鸣医生。这次ESMO报了PRIMA试验随访6年的生存数据，尤其OS的数据。这个实际挺重要的，但是有个插曲，就是治疗组跟对照组没有比出差别来。仔细分析，这里面实际我也想强调几个问题：
1.卵巢癌的患者，实际我们维持治疗的目的是什么？维持治疗目的就是要推迟复发延缓复发，减少复发甚至有可能未来可能改善OS。
2.最关键的，PRIMA试验入组的都是高危的、高复发风险的人群。刚才Mirza教授已经说了，打过先期化疗的患者比例非常大，还有就是III期PDS手术没有切干净的，IV期比例也比较高。所以完全就是复发的高危人群。
3.这种复发的高危人群，咱们不去比对照组，就单独从试验组用尼拉帕利获得的生存数据，和PAOLA-1高风险人群相比，应该说已经非常好了。HRD人群中位OS是71.9个月，跟任何一个临床试验去比，从OS角度都是不错的结果；包括HRp的患者，虽然OS是36.6个月，但是要跟其他的试验去比，HRp患者的结果也不错。所以要从这个角度来讲，我是觉得PRIMA试验还是不错的。
4.那么为什么安慰剂组，跟尼拉帕利这一组比，就差不太多呢？
• 我以前在讨论这些问题经常说，试验组是开始做完手术做完化疗，达到CR或PR之后开始用尼拉帕利来维持治疗，目的是推迟复发，延长复发；而对照组，可能很快复发，复发了之后，如果是敏感复发，还要接受化疗，甚至有些人做了手术，像这个研究里15%是做了二次肿瘤细胞减灭术，那么你要切干净，对预后和后面的治疗，应该是会有帮助的。
• 还有后来PARP抑制剂使用比例挺高的，而且，对照组37.8%选择了用PARP抑制剂，其中BRCA突变57.7%选择了PARP抑制剂，而治疗组复发后只有11.7%选择了PARP抑制剂，所以应该说对照组因为选择了PARP抑制剂包括治疗上的一些变化，可能这个生存就抬上来了，最后两个非常接近，就算不太出来。
Q2：观察到卵巢癌生存期越来越长，在临床中对于PFS与OS，您更看重哪个研究终点的指导意义？
Mirza教授: 关于这个问题，我们需要考虑我们是处于癌症治疗的那个阶段。这些年初治晚期卵巢癌患者的生存期在不断延长，这意味着这些患者进展后不断的接受各种各类的治疗。当我们在一线开展临床研究时，我们是没法控制后续治疗的选择，这些选择有可能会稀释掉一线药物带来的疗效，所以PFS应该作为卵巢癌主要研究终点，我们可以更直观地看到药物的疗效。
同时我们也很关注一线治疗是不是会对后续治疗产生影响，所以还会关注TFST和PFS2。多年前有统计师发表过一篇有意思的文章，说明伴随着进展后生存期PPS（Post Progress Survival）越来越长，需要越来越多的患者入组才能观察到一线PFS到OS的成功转化。由于PPS太长，后续治疗越来越复杂产生疗效稀释，也是对于OS无法获得成功转化的原因。
在PRIMA研究中确实观察到安慰剂组后续PARP抑制剂交叉使用，在HRD患者中高达近50%，这就是到了2线阶段尼拉帕利组和安慰剂组获益差距缩小的原因，但是即使在这样的情况下，仍然可见mPFS2数值上的延长。对照人群基线类似的PAOLA1高风险亚组分析，PRIMA OS无论HRD或HRp均可见更好的中位OS值。
所以在GCIG共识和ESMO指南中均说明PFS应该作为主要研究终点，不能完全依赖OS的结果，这并不是一个分析方法的问题，这是因为长生存肿瘤的特质影响的。
最后，我想说PRIMA研究的mOS数字太惊艳了，在高风险晚期卵巢癌中我们从未见过这么长的存活时间。
吴小华教授：生存期很长的肿瘤，面临长期的随访，我们到底使用什么标准来判断药物有效还是无效？我觉得很长的生存期就意味着后续很多的影响因素，研究更应该关注主要终点PFS，而不是次要终点OS。
在中国CDE颁发的《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（试行）》指出：对于PSR患者或1L患者而言，OS的不断延长以及后续治疗影响增加了研发时间和评价难度，因此OS作为主要终点存在一定挑战。目前，在PSR或1L卵巢癌的确证性试验中，通常以PFS作为主要终点，而OS则作为关键次要终点或重要次要终点考量。
刚才也跟PRIMA leading PI Antonio González-Martín教授进行了沟通，他也同样认为在欧洲也是以PFS作为主要研究终点，也认可PFS是我们判量衡量一个药物的主要标准。
吴鸣教授: 实际维持治疗就是为了延长PFS延长无铂间期，那么延长无铂间期之后再化疗，可能效果会好，也许进一步就会改善未来的OS。所以只能说，OS是对一个肿瘤治疗的总体概括和评价。但是对于某一段的治疗，有的时候用OS去评价是非常困难的。
但是肿瘤的治疗，我同意小华教授的那个意见，实际我们眼前就是要延长PFS，这是我们维持治疗的一个目的，当然最终目的可能希望能延长OS了。但是前面PFS是首先我们要达到的目标，实际2019年PRIMA的结果就公布了，PFS就获益。这次是随访6年的结果，PFS依然很稳健。
实际这个结果怎么去解释，说白了它就是一个临床试验，跟我们临床真正的应用，可能还是有区别，但会指导我们。至少这个试验证实了用尼拉帕利，无论是初始用还是复发用，给患者生存都会带来获益的，实际那两条线合在一起，恰恰就说明它会带来获益。
TFST：首次后续治疗时间
PFS2：第二次无进展生存期
HRD：同源重组缺陷
HRp：同源重组正常
PSR: 铂类敏感复发
1L: 一线治疗
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