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泛瘤种治疗的肿瘤学——是时候重新思考临床研究了

09月15日

来源：王一树

精确肿瘤学的进步导致了对泛肿瘤的疗法的批准，推动该领域走向基于生物学的肿瘤诊疗，挑战了传统的药物开发办法。因此现在有必要制定一套最低要求，使一种疗法有资格获得对泛肿瘤治疗的潜力。

ESMO正在为肿瘤学家提供一系列量身定制的资源来支持这一变革， ESMO PMWG 提出一个框架，以促进和加快肿瘤患者的泛瘤种的药物开发-ETAC-S。

革新需要规范化

The ESMO Tumour-Agnostic Classifier and Screener (ETAC-S): ESMO肿瘤未知分类和筛选（ETAC-S）：一种评估分子导向治疗肿瘤未知潜力的工具，并指导药物开发。

器官、组织病理学和肿瘤概念的示意图：

“肿瘤”一词捕捉到了与器官、组织病理学以及最重要的是生物学相关的因素的组合，后者整合了由自身肿瘤特异性生物学调制的可靶向驱动分子畸变。BRAF突变、NTRK融合、RET融合，在转染基因期间重新排列。

泛瘤种药物获批情况一览：

截至2023年12月31日和2024年上半年，美国FDA和欧洲EMA批准的泛瘤种诊断与的适应症情况如下，包括如下，

·dMMR/MSI-H：Pembrolizumab、Dostarlimab

·NTRK fusions：Larotrectinib、Entrectinib、Repotrectinib

·BRAF mutation：Dabrafenib+Trametinib

·RET fusions：Selpercatinib

·HER2 IHC3+：Trastzumab deruxtecan

潜在泛肿瘤研究的最低资格要求：

需要与I-II期试验的前瞻性临床证据相关的可靠临床前证据表明，在难治性疾病的环境中，2/3的肿瘤类型（以及至少4种肿瘤类型）中，至少1/5的患者（ORR 20%）有客观反应，每个肿瘤类型至少有5名可评估患者。

拟议的 ESMO 泛瘤种分类学（ETAC）包括：

1. Tumour agnostic 肿瘤未知：针对特定的靶向驱动分子突变来选择治疗方式，而非基于肿瘤生物学特征。例如，携带 NTRK 基因融合的肿瘤中的 TRK 抑制剂。

2. Tumour Modulated 肿瘤调节：当对靶向驱动分子畸变的治疗效果由肿瘤特异性生物学调节时。例如携带BRCA1/2突变/同源重组缺乏的肿瘤中的PARP抑制剂。

3. Tumour Restricted 肿瘤限制：当对驱动分子突变的治疗效果仅存在于肿瘤特异性生物学背景下，例如PIK3CA突变乳腺癌中的PI3K抑制剂。

拟议的泛瘤肿药物开发框架，考虑部署高效的现代试验设计和精简的监管流程，以利用针对肿瘤类型的目标驱动分子异常。

从传统起源器官特征到肿瘤精准诊疗

肿瘤的起源器官对疾病的传统特征继续决定了肿瘤诊疗的方式：确诊患有乳腺癌、肺癌或结肠癌的患者，决定了他们将被转诊到哪个医院部门和医生，以及在大多数情况下，他们将获得哪些治疗和临床试验。

法国古斯塔夫·鲁西癌症校区研究主任、ESMO当选主席Fabrice André教授说：“我们迫切需要一种新的方法来对肿瘤疾病进行分类，使临床研究与现代肿瘤学保持一致，降低成本和节约资源。”

泛瘤种（tumor agnostic）研究是一个新兴领域，其基础是观察到，有时对药物反应的分子决定因素可以在癌症之间共享。进行泛瘤种研究有望在控制成本的同时加快临床研究。André解释说：“ 然而到目前为止，这种类型的方法的实施受到限制，因为制药公司缺乏标准方法来设计其注册试验，监管机构无法发布肿瘤无关的批准。”“关键问题包括，例如，每个肿瘤部位应该注册多少名患者，如何定义相关的生物标志物，以及如何测试一些癌症是否应该被排除在批准之外。”

ESMO正在这一领域积极开展工作，ESMO tumor agnoctic ( ETAC-S）的发布，用于评估分子引导疗法的泛瘤种潜力，这有助于调节机构和临床研究界对组织不可知性发展应该优先于常规试验的条件的共同理解。展望未来，还需要进行更多的研究，以制定标准标准，以定义生物标志物何时可以首先被视为tumor agnostic。

为更广泛的生态系统做准备，以支持变革

时至今日，关于癌症DNA水平基因组景观的知识体系现在已经足够成熟，可以支持这种转变。科学和治疗的快速进步也是促使晚期癌症患者广泛使用二代测序（NGS）的基础。除常见大瘤种外，检测建议已扩展到包括罕见肿瘤在内的各种新肿瘤类型，以及患者可以获得匹配疗法的选定的肿瘤相关生物标志物。

但肿瘤学界是否准备好开启泛瘤种精准诊疗之路？患者本身越来越要求快速获得靶向疗法。因此泛瘤种领域的成熟度问题不在于人们是否会同意，而在于“对患者有什么好处？”

肿瘤诊疗向泛瘤种的演变伴随着对医学肿瘤学家教育的改变。或许，临床医生只需要知道如何解释临床试验的时代已经结束。André教授表示：“今天，肿瘤学家还需要强大的生物学背景，以及对疾病的分子和细胞机制的深刻理解——这些知识对于他们在基因组报告和未来生物标志物驱动的、检测报告中整合和实施他们收到的信息是必不可少的。”

甚至患者也应该成为这一过程的一部分。患者需要接受教育，并学会通过其分子机制而不是肿瘤的位置来认知他们的肿瘤。这可能有助于他们理解为什么他们接受这种治疗而不是另一种治疗，并更愿意投入到临床研究中。