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摆脱输血，重获新生：解析携带del(5q)的MDS患者停止输血后的长期预后

09月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在携带del(5q)的骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，来那度胺（LEN）治疗可使60%～70%的患者获得红细胞输血独立（RBC-TI），即不再依赖红细胞输血治疗。那么停止LEN治疗能否保持RBC-TI状态？欧美多国参与的HARMONY研究分析了携带del(5q)的MDS患者摆脱红细胞输血期间停用LEN的结局，也是相关领域最大样本的报道。该研究发现停用LEN后，大部分患者可以维持较长时间的RBC-TI，尤其是治疗时间超过一年的患者。停用LEN后RBC-TI的持续时间与患者治疗前的输血负担、LEN治疗周期数、年龄和停药时的血红蛋白水平相关。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

停用LEN治疗，能否为携带del(5q)的MDS患者带来长期获益的新希望？

5号染色体长臂缺失（del(5q)）是新发MDS中最常见的细胞遗传学异常之一，约发生在10%～20%的MDS患者中。LEN治疗可使60%～70%的红细胞输血依赖性（RBC-TD）低危MDS及孤立性del(5q)患者实现RBC-TI，其中30%～40%的患者可获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）。目前，对于已达到RBC-TI的患者，常规做法是无限期继续LEN治疗，直到失去反应或疾病进展。

尽管LEN治疗效果显著，但持续使用LEN可能导致的药物毒性、高医疗成本、依从性问题和克隆演变等问题仍需关注与改善。因此，对于已获得RBC-TI的携带del(5q)的MDS患者，是否可以停用LEN治疗，并在后续的治疗中维持长期获益，成为一个重要的研究方向。

HARMONY研究解析长期获益与风险：在达到RBC-TI的携带del(5q)的MDS患者中，大部分患者停止LEN治疗后可以维持TI

HARMONY研究纳入118例停用LEN治疗的成人IPSS-R低-中危携带del(5q)的MDS患者，这些患者在停药前均已达到RBC-TI，且骨髓原始细胞比例低于5%。研究结果表明，停用LEN治疗后，大多数患者能够维持RBC-TI状态，尤其是在LEN治疗时间较长（超过12个周期）的患者中。

MDS患者停用LEN的原因主要包括：59%的患者因不耐受LEN治疗而停药，32%的患者因医生决定停药，8%的患者因自身决定停药，1%的患者因未知原因停药。

停药后的长期获益：

维持RBC-TI：停药后，50/118例患者丢失RBC-TI，中位RBC-TI持续时间为56.2个月。
LEN治疗时间与RBC-TI持续时间相关：LEN治疗时间越长，RBC-TI持续时间越长。接受LEN治疗超过12个周期的患者，其RBC-TI持续时间显著长于治疗时间较短的患者（中位85.8vs31个月；P=0.001）。
输血负担与RBC-TI持续时间相关：LEN开始前每月接受的红细胞单位数越少，RBC-TI持续时间越长。
其他因素：多因素分析表明，LEN停药后的RBC-TI持续时间还与LEN治疗前输血负担低、LEN治疗时间长、年龄较小和停药时Hb水平较高相关。

停药后的风险：

疾病进展：研究随访期间，23例患者（19%）进展为较高危MDS或AML。
死亡：47例患者（39%）死亡。
无进展生存期（EFS）：中位EFS为40.8个月，LEN治疗时间超过12个周期的患者中位EFS为58.0个月，而治疗时间不超过12个周期的患者中位EFS为18.8个月。
无事件生存期（PFS）：LEN停药后未达到中位PFS，5年PFS率为83%。
总生存期（OS）：LEN停药后的OS为78.4个月，丢失RBC-TI的患者OS较短（71.3vs.102.1个月，P=0.003）。

另外，48例患者因失去反应而再次接受LEN治疗，其中28例（67%）再次达到RBC-TI。

该研究表明，在达到RBC-TI的携带del(5q)的MDS患者中，大部分患者停止LEN治疗后可以维持TI，尤其是治疗超过1年的患者中。然而，该研究也提示，停用LEN治疗后，部分患者可能会出现疾病进展或死亡。因此，需要开展前瞻性研究来评估LEN治疗的最佳持续时间、所需的前期反应深度以及LEN治疗期间和停药后体细胞突变的存在/获得，以更好地指导临床决策。

停用LEN治疗：携带del(5q)的MDS患者的长期管理新思路

LEN治疗在改善携带del(5q)的MDS患者的预后方面取得了显著进展，但长期治疗的副作用和经济负担也引发了人们的关注。近年来，越来越多的研究开始探索停用LEN治疗的可行性，并取得了一些令人鼓舞的结果。

HARMONY研究是一项大型回顾性研究，纳入了118例已达到RBC-TI的携带del(5q)的MDS患者，这些患者在停用LEN治疗后，大部分能够维持RBC-TI状态，尤其是在LEN治疗时间较长（超过12个周期）的患者中。

然而，停用LEN治疗后，部分患者可能会出现疾病进展或死亡，因此，如何判断患者是否适合停用LEN治疗，以及停药后如何进行长期管理，成为临床医生面临的新挑战。

停用来那度胺治疗后，如何判断患者是否适合重新接受治疗？

停用LEN治疗后，患者是否需要重新接受治疗，需要根据患者的具体情况进行判断。以下几个方面可以作为参考：

血液学指标：患者的血液学指标是否出现恶化，例如红细胞计数下降、血红蛋白水平下降、血小板计数下降等。
细胞遗传学指标：患者的细胞遗传学指标是否出现恶化，例如出现新的染色体异常、del(5q)克隆大小增加等。
分子遗传学指标：患者的分子遗传学指标是否出现恶化，例如TP53突变出现或克隆大小增加等。
临床症状：患者是否出现新的临床症状，例如疲乏、乏力、呼吸困难、出血等。

如果患者出现上述指标或症状的恶化，则可能需要重新接受LEN治疗。

停用来那度胺治疗后，是否需要定期监测患者的血液指标？

停用LEN治疗后，患者需要定期监测血液指标，以评估患者的病情变化。监测的频率可以根据患者的具体情况进行调整，一般建议每3-6个月监测一次。监测的指标包括：

血常规：包括红细胞计数、血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数等。
骨髓象：评估骨髓原始细胞比例、细胞形态等。
细胞遗传学检查：评估染色体异常情况。
分子遗传学检查：评估基因突变情况。

如何进一步研究停用来那度胺治疗对MDS患者的长期影响？

为了更全面地了解停用LEN治疗对MDS患者的长期影响，需要开展更多前瞻性研究：

随机对照试验：将达到RBC-TI的MDS患者随机分配到继续接受LEN治疗组和停用LEN治疗组，比较两组患者的长期生存率、疾病进展率、生活质量等指标。
观察性研究：对已停用LEN治疗的MDS患者进行长期随访，收集患者的临床数据、血液学指标、细胞遗传学指标、分子遗传学指标等，分析停用LEN治疗后患者的长期预后。

此外，还需要关注以下几个方面：

探索个性化治疗方案：根据患者的基因突变情况、风险等级等制定个性化的治疗方案。
关注其他治疗方案：探索新的治疗方案，例如开发新的药物，能够更有效地抑制MDS疾病进展，并减少副作用。
数据分析：利用大数据分析技术和机器学习技术，分析大量MDS患者的临床数据，寻找停用LEN治疗的最佳时机和最佳方案。

通过以上研究，可以更全面地了解停用LEN治疗对MDS患者的长期影响，为制定更有效的治疗方案提供科学依据，最终帮助患者获得更好的治疗效果和生活质量。

参考文献

1.       Crisà, E., Mora, E., Germing, U. et al. Transfusion independence after lenalidomide discontinuation in patients with del(5q) myelodysplastic neoplasm: a HARMONY Alliance study. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02360-1
2.       Krönke J, Fink EC, Hollenbach PW, MacBeth KJ, Hurst SN, Udeshi ND, et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS. Nature. 2015;523:183–8.
3.       Saußele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon FX. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30:1638–47.
4.       Sperling AS, Guerra VA, Kennedy JA, Yan Y, Hsu JI, Wang F, et al. Lenalidomide promotes the development of TP53-mutated therapy-related myeloid neoplasms. Blood. 2022;140:1753–63.
5.       López Cadenas F, Lumbreras E, González T, Xicoy B, Sánchez-García J, Coll R, et al. Evaluation of Lenalidomide (LEN) Vs placebo in non-transfusion dependent low risk del(5q) MDS patients. Final results of Sintra-REV phase III international multicenter clinical trial. Blood. 2022;140:1109–11.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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荣成市人民医院 | 肿瘤内科

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