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周芳教授：对于其他BTK抑制剂不耐受患者或可从泽布替尼治疗中获益

2024年09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是治疗 B 细胞恶性肿瘤的主要药物。然而，BTK抑制剂的使用可能会受到用药后不良事件（AEs）的限制，其中部分AE可能是由非靶点激酶抑制引起的。泽布替尼是一种强效、高选择性的新一代 BTK 抑制剂，旨在最大限度地提高 BTK 占有率，减少与激酶的脱靶结合以及相关的 AEs。一项正在进行的2期研究（BGB-3111-215）初步结果显示，伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者对接受泽布替尼治疗的耐受性良好。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请联勤保障部队解放军第九六〇医院周芳教授对该研究进行点评。

相较于其他BTK抑制剂，泽布替尼的选择性更高，脱靶抑制更少。通过激酶谱分析，泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼和M27（阿可替尼的代谢产物）分别对检测的370种激酶中的 7、17、15 和 23 种激酶具有>50%的抑制作用。

本研究旨在探索泽布替尼在阿可替尼不耐受的患者（队列2）中的耐受性和疗效。

研究方法

既往接受过阿可替尼治疗且不耐受的B细胞恶性肿瘤患者符合入组条件。但在既往接受BTK抑制剂治疗期间出现Richter转化或疾病进展（PD）的患者排除在外。

研究者将患者分为仅伊布替尼不耐受（队列1）和阿可替尼不耐受（队列2）。截至 2023年5月15日，共有27 例阿可替尼不耐受的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者入组，其中的13例患者对伊布替尼也不耐受。患者中位年龄为73（范围，51~87）岁，ECOG PS评分大多为≤1。

入组患者接受泽布替尼160mg BID或320mg QD治疗，直至患者出现PD、不可接受的毒性反应、撤回知情同意或研究终止。

主要的研究目标是根据阿可替尼不耐受患者AEs的复发情况和严重程度的变化，评估泽布替尼对阿可替尼不耐受患者的安全性。而次要目标则是通过研究者评估的总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和患者报告的结果，评估泽布替尼的疗效。

研究结果

在27例对阿可替尼不耐受的患者中，有7例患者（26%）停止泽布替尼治疗（表1）（AE，2例；主治医师决定，2例；患者自愿退出，2例；PD，1例），有1例（4%）患者死亡。泽布替尼的中位治疗时间为11.4（0.5~32.2）个月，中位生存随访时间为12.4（1.6~32.2）个月。

表1.患者接受治疗的情况

安全性结果

在27 例患者报告的40起阿可替尼不耐受事件中，常见（≥2起）的事件是关节痛（6起）、头痛（5起）、肌痛（5起）、腹泻（3起）、皮疹（3起）、疲劳（2起）和出血（2起）。在使用泽布替尼治疗后，大多数阿可替尼不耐受事件（28起，70%）未出现任何级别的复发，而复发的12起事件均未以更高级别出现。

在所有报告阿可替尼不耐受事件的患者中，有17例（63%）患者未出现复发。2例患者因之前的阿可替尼不耐受事件复发而停用泽布替尼（2级肌痛，n=1；3级腹泻，n=1；所有AEs均以与既往相同等级复发）。

27例患者中有3例（11%）在接受伊布替尼和阿可替尼治疗后出现过相同的不耐受事件（四肢疼痛、腹泻和心房颤动，各1例）。在接受泽布替尼治疗后，其中2例（67%）患者未出现复发，1例（33%）患者再次出现较低级别的不耐受事件（腹泻）。无AE导致的死亡，有2起AE导致患者停药。最常见的≥3 级 AE 是中性粒细胞计数减少（共有3例患者[11%]发生该AE[表4]）。研究中未出现贫血和血小板减少/血小板计数降低的情况。

疗效结果

在25例接受泽布替尼治疗的且疗效可评估的患者中，24例（96%）患者达到病情稳定（SD）或更好，16例（64%）达到轻微缓解（MR）或更好。此外，有12例（71%）患者接受泽布替尼治疗且疗效可评估的 CLL/SLL患者达到伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）或更佳。

研究结论

泽布替尼的中位暴露时间比报告的阿可替尼停药前累积暴露时间长6个月（ 11.4个月vs 5.4 个月）。在本研究中，大多数患者（63%）的阿可替尼不耐受事件没有复发。在40起患者报告的阿可替尼不耐受事件中，28 起未出现复发。而在复发的12起中，无1起复发级别更高。基于此结果可得出，泽布替尼可为对阿可替尼不耐受的患者带来有临床意义的获益，疾病控制率高达96%。这项研究的结果也提示了，对于不能耐受阿可替尼的患者，泽布替尼也许是一种可行的治疗方案。

大咖点评

周芳

主任医师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病学组副组长
湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员

周芳教授：这项研究显示，泽布替尼可以作为阿可替尼不耐受患者的替代治疗方案。这对那些因不耐受而无法继续阿可替尼治疗的患者来说，是一个重要的进展。研究中，大多数患者（63%）在使用泽布替尼后，阿可替尼不耐受事件没有复发，这表明泽布替尼具有更好的耐受性。

另外，研究结果还显示，在接受泽布替尼治疗的患者中，96%的患者达到疾病稳定（SD）或更好的状态，64%的患者达到轻微缓解（MR）或更好的疗效。这一高疾病控制率表明，泽布替尼在控制疾病进展方面具有显著的疗效，对于不同类型的B细胞淋巴瘤患者（如CLL/SLL、WM、MCL、MZL）均具有潜在的治疗优势。

泽布替尼的安全性数据令人鼓舞。在先前因阿可替尼不耐受事件而停药的患者中，泽布替尼治疗后大多数不耐受事件没有复发，且复发的事件未出现更严重的等级。这表明泽布替尼在管理不良反应方面有更好的表现，对长期治疗的患者来说，这一特性尤为重要。

由于泽布替尼的耐受性更好，使用该药物可能降低患者因不耐受导致的停药风险，提高患者的治疗依从性和生活质量。这对于老年患者和合并症较多的患者尤为重要，他们更可能因不良反应而中断治疗。

该研究结果支持在CLL和其他B细胞淋巴瘤的治疗中引入个体化治疗策略。根据患者对不同BTK抑制剂的耐受性，选择最合适的药物可以提高治疗效果，减少不良反应。未来的研究应进一步探索不同患者亚组（例如基因突变、细胞遗传学特征）对BTK抑制剂的反应，以优化治疗方案。

综上所述，这项研究为不耐受阿可替尼的患者提供了一种新的治疗选择，具有重要的临床意义。同时，也为进一步研究和优化BTK抑制剂在血液肿瘤治疗中的应用指明了方向。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174096.html

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

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李国君

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李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

泽布替尼也许是一种可行的治疗方案。

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杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

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