甲状腺未分化癌是一种极其罕见的甲状腺恶性肿瘤，因其侵袭性强、预后差，是目前甲状腺癌的主要致死原因。甲状腺未分化癌的手术难度通常较大，且传统放化疗的意义不够明确，而靶向治疗的出现彻底改变了传统的肿瘤治疗模式。靶向治疗通过特异性作用于肿瘤相关的特定分子和信号通路来实现抗肿瘤效应。与传统化疗相比，靶向治疗可以更精确地攻击肿瘤细胞，并减少对正常细胞的损伤。随着靶向治疗临床试验的深入，发现应用靶向药物治疗对提高甲状腺未分化癌患者总生存期有明显效果，靶向治疗以及肿瘤相关信号通路逐渐成为甲状腺未分化癌治疗的研究热点之一。本文结合现阶段靶向药物在甲状腺未分化癌治疗方面的研究，对甲状腺未分化癌靶向治疗的进展作一综述。
殷德涛, 刘维豪. 甲状腺未分化癌的靶向治疗进展[J]. 肿瘤防治研究, 2024,51(8):617-624.
DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.24.0335
甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer, ATC）在整体甲状腺癌发病中占比极低 [1]，但由于其生长迅速且侵袭性强，普遍发现时已为晚期，肿瘤TNM分期将ATC一并纳入Ⅳ期 [2]。现有研究显示，ATC患者中位总生存（overall survival, OS）时间仅5个月，1年OS率为20%，是构成甲状腺癌所致死亡的主要占比人群 [3]。与占甲状腺癌90%以上的分化型甲状腺癌通常采取积极手术的治疗思路不同，多数ATC患者在确诊时已错失局部手术机会[4]。随着对甲状腺癌分子生物学的深入研究，人们在ATC中发现了更多的基因变异事件及更高的肿瘤突变负荷，探明了若干涉及ATC发生发展相关的信号通路，并以此展开了对于这些潜在治疗靶点的深入探索。令人振奋的是目前已有越来越多的靶向药物用于ATC的术前辅助和挽救治疗，本文将针对目前甲状腺未分化癌的靶向治疗进展作一述评。
酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶负责催化多种底物蛋白质上特定的酪氨酸残基磷酸化，这种磷酸化过程在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移中具有重要作用，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）可以通过抑制其活性来阻断这一路径。
单靶点酪氨酸激酶抑制剂
1 表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的高表达会导致下游信号转导增强，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，吉非替尼是目前具有代表性的EGFR抑制剂。Schiff等[5]研究发现约83%的ATC组织中存在EGFR过表达，因此吉非替尼可有效抑制ATC细胞增殖，在ATC裸鼠肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。一项吉非替尼的Ⅱ期开放标签试验[6]纳入了5例ATC患者，其中仅1例达到疾病稳定（stable disease, SD），虽然吉非替尼治疗ATC的临床疗效欠佳，但耐受性普遍良好。未来需要更大规模的临床研究来验证吉非替尼等EGFR抑制剂对ATC患者的疗效及安全性。
2 血小板衍生生长因子受体抑制剂
血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）是一种由血小板、内皮细胞及肿瘤细胞等多种类型细胞产生的生长因子。PDGF主要通过与PDGF受体（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）结合，激活多条细胞内信号传递通路，从而调节细胞增殖、分化以及迁移等重要生物过程。伊马替尼是使用较为广泛的PDGFR抑制剂，在治疗慢性髓性白血病等疾病中表现出了出色的疗效。Ha等[7]入组了11例ATC患者，给予口服伊马替尼制剂，治疗8周时部分缓解（partial response, PR）率为25%，SD率为50%，完全缓解（complete response, CR）率为0，预计6个月的无进展生存（progression-free survival, PFS）率和客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为27%和46%。最常见的3级不良反应是水肿，未出现4 级不良反应和与试验相关的死亡病例。此外，有研究表明伊马替尼与前文介绍的EGFR抑制剂吉非替尼联用比单独使用对ATC细胞系有更显著的抗肿瘤活性[8]。目前的研究显示单独伊马替尼对ATC患者的疗效有限，其与其他药物的联用方案可能是未来的研究方向之一。
3 血管内皮生长因子受体抑制
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是一种关键的信号蛋白，通过血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）与细胞表面结合，促使新血管形成和现有血管增生。Bible等[9]报道的一项针对晚期ATC的多中心Ⅱ期试验中，即便VEGFR抑制剂帕唑帕尼在异种移植模型中显示出了抗肿瘤活性，但帕唑帕尼对受试ATC患者无明显疗效，中位疾病进展时间（time to progress, TTP）仅66天。服用帕唑帕尼的患者最常见的不良反应为乏力（73%）、厌食（53%）和腹泻（47%）等。Isham等[10]研究发现帕唑帕尼能增强紫杉醇的细胞毒性作用，二者联合用药能增强体外和体内抗ATC细胞效应。Di Desidero等[11]试验发现该药物与拓扑替康联用对ATC细胞系具有显著的协同抗肿瘤作用，可使两种药物的应用剂量大幅减少。上述研究结果提示单一应用帕唑帕尼对ATC的疗效不佳，未来应发掘与其他药物联合治疗的方案。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
1 索拉非尼
索拉非尼是以BRAF、c-Kit、RET、VEGFR和PGDFR为靶点的新型多靶点TKI，可通过阻滞肿瘤细胞周期和抗血管生成而发挥作用[12]。在临床前动物模型中，索拉非尼抑制了ATC细胞系的生长并提高了实验动物存活率[13-14]。在Savvides等[15]开展的一项Ⅱ期临床试验中，20例接受索拉非尼治疗（每次口服400 mg，每天两次）的ATC患者中，中位PFS仅为1.9月，一年OS率为20%，仅两例患者达到PR。Ito等[16]在一项Ⅱ期临床试验中纳入了10例日本局部晚期或转移性ATC患者，每次口服400 mg索拉非尼，每天两次，中位PFS为2.8个月，中位OS为5个月，上述临床试验并未观察到索拉菲尼的良好疗效。然而Chen等[17]研究发现，索拉非尼和二甲双胍联用时，即便减少索拉非尼的剂量，仍可有效减少ATC细胞系的增殖及其衍生的ATC干细胞的生长。因此，索拉非尼与其他药物的联用治疗方案值得进一步研究。
2 乐伐替尼
乐伐替尼对VEGFR和EGFR具有多靶点作用，能有效抑制肿瘤血管生成[18]。Schlumberger等[19]开展的一项Ⅲ期随机、双盲、多中心研究已为乐伐替尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine refractory-differentiated thyroid cancer, RAIR-DTC）的疗效提供了有力证据。Iwasaki等[20]的研究证据表明，应用乐伐替尼的ATC患者具有良好的疾病控制率和总生存率。Huang等[21]对乐伐替尼治疗ATC患者的疗效进行了荟萃分析，纳入了过去25年中的10项相关临床试验，汇总的结果显示PR率、SD率和疾病控制率（disease control rate, DCR）分别为15%、42%和63%，最常见的不良反应是高血压（56.6%）、蛋白尿（32.6%）和疲劳（32%）。该荟萃分析提示，乐伐替尼对ATC的临床疗效有意义但十分有限。未来还需要进行大样本量的研究和随机对照试验，为乐伐替尼在ATC中的疗效和安全性提供更高质量的证据。
3 安罗替尼
安罗替尼靶向作用于EGFR、VEGFR、PDGFR和c-Kit来阻止微血管的形成，干扰 ATC细胞增殖，诱导细胞凋亡并抑制迁移[22]。2021版《中国临床肿瘤学会分化型甲状腺癌诊疗指南》推荐安罗替尼用于复发/转移性RAIR-DTC的系统治疗。Ruan等[23]研究表明安罗替尼可抑制ATC的细胞活力，并可抑制异种移植肿瘤在小鼠体内的生长。Zheng等[24]在国内开展了一项临床试验评估以安罗替尼为基础的化疗方案对局部晚期或转移性ATC患者的疗效，被纳入的25例ATC患者每日应用安罗替尼12 mg和至少一种化疗药物，1例患者达到CR，14例患者达到PR，最佳ORR和DCR为60%和88%，同时患者对该治疗方案表现出良好的耐受性。未来需要更多的临床试验来进一步验证安罗替尼单药或联用方案对ATC患者的疗效和安全性。
4 凡德替尼
凡德替尼作为一种多酪氨酸激酶抑制剂，能特异性作用于EGFR、RET、VEGFR等位点，是首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌的靶向药物。Ferrari等[25]研究发现凡德替尼通过抑制ATC细胞中EGFR、AKT和ERK的磷酸化和下调细胞周期蛋白D1表达，进而诱导细胞凋亡和抑制ATC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时在该研究的裸鼠肿瘤模型中，凡德替尼可以降低微血管密度和VEGF-A的表达并最终抑制肿瘤生长，凡德替尼在体外和体内均对ATC细胞表现出了良好的抗肿瘤和抗血管生成活性，期待未来开展大规模的临床试验进一步证实其疗效。
5 克唑替尼
克唑替尼是以间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、ROS1和c-Met为作用靶点的TKI，被FDA批准常规用于ALK和（或）ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。Godbert等[26]首次报道了一例对克唑替尼治疗反应极佳的ALK重排的转移性ATC患者，研究团队在甲状腺肿瘤和肺部转移肿瘤标本中的乳头状癌成分和未分化癌成分中均发现了ALK过表达，并依据该分子研究结果应用克唑替尼（每天250 mg），治疗3个月和6个月时的CT检查均证实了该患者肺部转移肿瘤对克唑替尼治疗的良好反应性，并且患者对该方案耐受性良好，未来需要在更大的ATC患者群体中评估ALK重排的发生率，并在该类ATC患者群体中开展设计良好的Ⅱ期临床试验，以便更全面地评估克唑替尼在ATC靶向治疗中的潜力。
BRAF/MAPK通路抑制剂
促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，是肿瘤细胞增殖、分化、凋亡的关键信号通路。在黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌等许多癌症类型中都观测到了该通路的异常激活[27]，目前BRAF/MAPK通路抑制剂主要分为BRAF抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂。
BRAF抑制剂
BRAF最常见突变形式为BRAF V600E突变[3]，这一突变使BRAF蛋白活性提高，持续激活下游的ERK，最终导致细胞的无限增殖和分裂。该位点抑制剂主要以维罗非尼为代表。Hyman等[28]将7例伴有BRAF V600E突变的ATC患者纳入一项维罗非尼的篮式研究，结果显示ORR为29%，其中各有1例患者达到了CR和PR。Prager等[29]报道了一例伴有BRAF V600E突变的ATC患者对维罗非尼的持续反应长达61周。考虑到BRAF V600E突变发生率高的特点，BRAF抑制剂未来将一直会是肿瘤靶向药物的研究热点。
MEK抑制剂
MEK是一种特异性激酶，其主要功能是磷酸化和激活ERK，目前该靶点获批的抑制剂以曲美替尼为代表，在临床上主要用来治疗黑色素瘤、肺腺癌、甲状腺未分化癌等。Subbiah等[30]在2017年的研究表明，MEK抑制剂曲美替尼与BRAF抑制剂达拉非尼联合疗法对伴BRAF V600E突变的ATC患者具有显著的临床疗效，患者每天口服两次150 mg的达拉非尼和一次2 mg的曲美替尼，治疗总反应率为69%，一年OS率为80%，后来FDA批准将该联合疗法用于治疗无法手术或伴BRAF V600E突变的ATC患者。2022年，Subbiah等[31]更新了Ⅱ期开放标签研究的最新临床数据，该研究纳入了36例无法手术或转移性ATC患者，在约6年的试验周期内，ORR达到 56%，其中3例患者达到了CR，有50%的患者获得了12个月的持续缓解时间。最常见的不良反应为发热（47%）、贫血（36%）和食欲下降（33%）。这项长期的临床试验证实，MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变型ATC具有显著的临床疗效和可控毒性，2023版中国甲状腺癌未分化癌诊疗专家共识Ⅰ级推荐该方案（达拉非尼+曲美替尼）用于治疗任意分期的BRAF V600E突变型ATC[32]。
ERK抑制剂
研究显示ERK抑制剂能够有效阻断BRAF/MAPK信号通路，同时能够有效逆转由上游BRAF、MEK突变而导致的耐药性[33-34]。目前ERK抑制剂的研究目前尚处于早期阶段，全球范围内暂无该类药物批准上市，值得注意的是，由上海海和药物开发的ERK抑制剂HH2710已于2019年获美国FDA的临床试验许可，拟用于经检测确认存在MAPK信号通路基因异常的恶性肿瘤的治疗，目前在国内外已开展了针对该抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（临床试验注册号CTR20200790、NCT04198818）。
PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂
PI3K/Akt/mTOR通路被认为控制着细胞代谢、增殖、自噬等主要生理过程[35-37]，作为下游分子的mTOR一直是该通路的研究热点。mTOR是一种丝氨酸苏氨酸激酶，持续过度激活会使细胞代谢水平升高，促进细胞持续增殖甚至永生化，从而直接或间接诱发癌症[38]。目前已获美国FDA批准的口服mTOR抑制剂依维莫司能与细胞内蛋白FKBP-12结合，进而抑制mTOR激酶活性，还能降低VEGF表达，进而抑制肿瘤血管生成[39-40]。Hanna等[41]纳入了7例ATC患者、33例分化型甲状腺癌患者和10例甲状腺髓样癌患者，评估依维莫司在侵袭性碘难治性甲状腺癌中的疗效，在ATC组中，1例患者达到PR，PFS长达17.9个月，另有1例患者的病情稳定了26个月。Wagle等[42]入组7例ATC患者给予依维莫司治疗，其中1例在18个月几乎达到CR，但随后产生了耐药性且疾病出现进展，随后发现该患者肿瘤组织中的抑癌基因TSC2发生体细胞无义突变，导致再激活mTOR通路。未来需要更多关于mTOR抑制剂疗效以及耐药机制的研究。Feng等[43]一系列临床前研究发现VEGFR抑制剂阿帕替尼通过AKT/mTOR通路下调p-AKT和p-mTOR信号，进而诱导ATC细胞保护性自噬和凋亡，且该作用具有剂量和时间依赖性。同时阿帕替尼诱导的保护性细胞自噬可加强阿帕替尼诱导的ATC细胞凋亡，联用自噬抑制剂氯喹在体内外均可增强阿帕替尼对ATC的抗肿瘤作用，ATC患者未来可能会从这种新型用药方案中获益。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂的作用机制基于免疫检查点，通过解除癌症细胞对免疫系统的抑制，激活患者自身的免疫反应来攻击肿瘤，同时它能调节免疫系统的活性，防止免疫系统过度反应而攻击正常细胞[44-45]。常见的免疫检查点抑制剂主要有CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）抑制剂、PD-1（程序性死亡蛋白1）抑制剂和PD-L1（程序性死亡蛋白配体1）抑制剂等。
目前在ATC患者中试验较多的主要是PD-1/PD-L1抑制剂，其中应用于ATC的代表药物有帕博利珠单抗、纳武单抗和斯巴达珠单抗等。有研究表明，ATC组织的肿瘤突变负荷和PD-L1表达量显著增高，PD-1/PD-L1抑制剂通过抑制PD-1/PD-L1通路活化，激活细胞毒性T细胞及其他免疫细胞，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用[46-47]。美国NCCN甲状腺癌临床指南将PD-1/PD-L1抑制剂帕博利珠单抗作为治疗高肿瘤突变负荷甲状腺癌的一种治疗方案[48]。Dierks等[49]对6例转移性ATC患者采取了乐伐替尼联合帕博利珠单抗的治疗方案，乐伐替尼的起始剂量根据体重低于或超过80 kg设定为20 mg或24 mg，在治疗开始一到四周后每三周输注一次200 mg的帕博利珠单抗，患者的中位PFS为16.5个月，其中有4例患者达到了CR。Hatashima等[50]纳入了某医疗机构13例局部晚期或转移性ATC患者来评估免疫检查点抑制剂对ATC患者的疗效，12例应用帕博利珠单抗（每2周静脉注射240 mg或每4周静脉注射480 mg），1例应用纳武单抗（每3周静脉注射200 mg或每6周静脉注射400 mg）。这些患者的中位PFS为1.9个月，中位OS为4.4个月。Capdevila等[51]在一项斯巴达珠单抗的Ⅱ期队列研究中纳入42例局部晚期或转移性ATC患者，患者每4周静脉注射400 mg斯巴达珠单抗，中位PFS为1.7个月，中位OS为5.9个月，最常见的治疗相关不良事件是腹泻（12%）、瘙痒（12%）、疲劳（7%）和发热（7%）。大多数患者的基线肿瘤活检PD-L1表达阳性，且PD-L1阳性患者的应答率高于PD-L1阴性患者。另外，Gray等[52]研究发现细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）和PD-L1在ATC肿瘤中表达均增加，并且ATC细胞在IFNγ刺激下以JAK2依赖性方式诱导PD-L1和ICAM1的表达，最后利用小鼠模型证实联用PD-1/PD-L1抑制剂可以提高ICAM-1的CAR-T细胞的抗肿瘤效应，这些发现为未来在临床上使用ICAM-1的CAR-T疗法和PD-1/PD-L1抑制联合治疗的可行性提供了理论基础。目前的研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗ATC伴高肿瘤突变负荷者时显示出良好的效果，并且可能在临床上增加ICAM-1的CAR-T疗法的疗效。尽管作为“冷肿瘤”的ATC对免疫检查点抑制剂的应答率整体偏低，但基于免疫检查点抑制剂较好的耐受性，目前国内专家共识推荐其作为后线挽救治疗的选择[32]。
肿瘤血管破坏剂
与正常组织相比，肿瘤组织的血管生成更为迅速，破坏肿瘤组织的血管可以促进肿瘤细胞的死亡以及宏观肿瘤的消退。肿瘤血管破坏剂康普瑞汀磷酸二钠可以抑制微管蛋白装配，对增殖的内皮细胞具有细胞毒性，对肿瘤血管具有强效的、选择性的毒性。同时可以提高内皮细胞通透性，主要通过干扰VE-cadherin/β-catenin/Akt信号通路抑制内皮细胞迁移和毛细管形成，从而导致快速的血管性虚脱和肿瘤坏死[53]。Ⅰ期临床试验已经证实了其对ATC细胞系的抗肿瘤作用[53]，由Mooney等[54]开展的Ⅱ期临床试验纳入了26例ATC患者，给予康普瑞汀磷酸二钠后，中位OS为4.7个月，有34%的受试者生存期达到了6个月，1年OS率为23%，同时ATC患者对康普瑞汀磷酸二钠的耐受性良好。Sosa等[55]开展了一项关于康普瑞汀磷酸二钠联合紫杉醇/卡铂治疗间ATC的安全性和有效性的前瞻性研究，该研究入组了80例晚期或转移性ATC患者，结果显示联合使用康普瑞汀磷酸二钠后，中位OS和1年OS率由4.0个月和9%提升至5.2个月和26%，并且该方案显示出良好的耐受性。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACI）是一类前景广阔的靶向药物，该类药物最关键的作用是对赖氨酸残基的氨基端进行去乙酰化，从而调节基因表达，诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡[56]。伏立诺他是一种广泛用于包括甲状腺癌在内的实体肿瘤或血液肿瘤治疗的HDACI，已被FDA批准用于治疗特定类型的淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。Luong等[57]发现伏立诺他可以通过促进组蛋白H3和H4乙酰化，进而抑制ATC细胞系的生长并促进其凋亡，并且联用卡铂、多柔比星和紫杉醇等传统化疗药物时可以增强疗效，同时伏立诺他可以抑制免疫缺陷小鼠模型中移植肿瘤的生长；Borbone等[58]的研究发现组蛋白去乙酰化酶在ATC中表达增多，且组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂可通过TRAIL通路在促进ATC细胞凋亡中发挥协同作用。Catalano等[59]开展了一项多中心随机对照Ⅱ/Ⅲ期试验，验证组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸联合紫杉醇治疗ATC的疗效，这是目前唯一的关于丙戊酸治疗ATC的临床试验，遗憾的是该试验并未证实丙戊酸和紫杉醇联合使用的效果优于单独使用紫杉醇，但该方案仍旧表现出良好的安全性。此外，HDACI还能使肿瘤细胞对辐射更加敏感，Perona等[60]的研究指出，在临床安全剂量下，丙戊酸可以提高ATC细胞系的辐射敏感性，增加了辐射诱导的细胞凋亡和DNA损伤。
其他
泛素-蛋白酶体系统抑制剂硼替佐米、卡非佐米以及过氧化物酶体增殖物-激活受体γ激动剂曲格列酮等靶向药物在治疗ATC的研究中取得了一定进展，但是现阶段这些药物的研究仍以临床前试验为主，未来需要更多可靠的、大规模的临床试验来验证其对ATC患者的疗效和安全性。
泛素-蛋白酶体系统抑制剂
蛋白酶体负责降解细胞内多余和损坏的蛋白质，在正常情况下，蛋白酶体识别并降解有泛素标记的蛋白质来维持细胞内蛋白质的平衡和功能。在癌症等某些病理状态下，蛋白酶体的功能失衡可能导致病理状态的进展，此时蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体的活性来调控细胞内的蛋白质水平和功能。Mitsiades等[61]发现，经硼替佐米处理48 h后，ATC细胞系的存活率可降至低于40%。Altmann等[62]研究发现硼替佐米可以诱导ATC细胞系的生长抑制、凋亡和G2-M细胞周期停滞。第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米具有更高的选择性、更好的耐受性，Mehta等[63]利用小鼠模型初步验证了卡非佐米对ATC的抗肿瘤活性。
过氧化物酶体增殖物-激活受体γ激动剂
研究发现过氧化物酶体增殖物-激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ）激动剂可诱导包括甲状腺癌在内的多种类型的癌细胞凋亡并抑制其迁移和增殖[64]。Chin等[65]的研究结果表明，低剂量PPARγ激动剂曲格列酮联合洛伐他汀治疗可通过抑制表皮生长因子诱导的ATC细胞中富半胱氨酸蛋白61（Cyr61）的表达，明显抑制ATC细胞的迁移。Zhong等[66]研究发现，曲格列酮和洛伐他汀联合治疗可以通过促使细胞周期停滞在 G0/G1期来抑制肿瘤增殖，同时促使异种移植模型中的肿瘤消退。
肿瘤新生抗原疗法
新生抗原是由肿瘤细胞产生的，在正常组织中不存在的一种高度特异性抗原。新生抗原可以通过各种机制从肿瘤中产生，如基因组突变、异常转录变异体、翻译后修饰和病毒开放阅读框等。新生抗原被肿瘤细胞的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）递呈并激发特异性T细胞反应，同时可避免“误伤”正常组织，在理论上具有更高的安全性。此外，由于肿瘤新生抗原不在胸腺中表达，亦不会导致中枢免疫耐受。凭借其肿瘤特异性和免疫遗传学的优势，新生抗原被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶点[67]，肿瘤疫苗也应运而生。肿瘤疫苗可刺激机体产生针对肿瘤细胞或肿瘤微环境的主动特异性免疫。目前应用于甲状腺癌的疫苗主要包括树突状细胞（dendritic cell, DC）疫苗和溶瘤病毒（oncolytic virus, OV）疫苗，ATC通常具有较多的基因突变事件，因此肿瘤疫苗在治疗ATC方面具有巨大潜力。目前DC疫苗已成功用于甲状腺髓样癌[68]，且三碘甲状腺原氨酸（T3）能增强DC刺激杀伤性T淋巴细胞反应的能力，从而增强抗肿瘤反应[69]。此外，OV可以诱导培养的ATC细胞和小鼠模型中细胞死亡和肿瘤消退，并调节ATC微环境[70-71]。目前临床上尚无ATC患者接种肿瘤疫苗的案例，预计未来DC和OV疫苗的应用将为ATC治疗开辟新的局面。
结语
甲状腺未分化癌是一种侵袭性强、致死率高的恶性肿瘤，除了采用手术和放化疗等常规治疗手段外，还应将靶向治疗考虑在内。正如本文所述，治疗ATC的各类靶向药物研究进展迅速，且大部分靶向药物的不良反应可控。与其他靶向药物相比，现阶段达拉非尼和曲美替尼的联合治疗是治疗伴BRAF V600E突变ATC患者最有效的方案，且不良反应可耐受。与此同时，耐药性一直是研究人员和临床医生无法忽略的问题。不少研究表明，靶向药物与其他特定药物联合使用，可以在保证疗效的同时，减少前者剂量及耐药性的产生。因此，无论是从疗效还是从耐药性方面考虑，联合疗法，尤其是包括酪氨酸激酶抑制剂在内的联合疗法，可以说是未来最有价值的研究方向之一。总的来说，靶向治疗是ATC治疗当中一种很有前景的治疗手段。同时，未来还需要更多的基础研究和临床试验来进一步探究各种靶向药物的疗效和不良反应。
略
苏公网安备 32059002004080号
