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唐友红教授：一文浅谈cBTKi治疗CLL耐药的相关机制

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

接受共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKis）治疗慢性粒细胞白血病（CLL）患者可能会产生耐药性，导致疾病进展。cBTKi耐药通常是由于cBTKi结合位点（C481）出现突变的亚克隆所致。另外， cBTKi治疗后病情进展的CLL患者也可能是由发生频率较低的非C481突变导致的。大多数对于CLL患者cBTKi 耐药突变的特征描述均来自小规模或回顾性研究。为了进一步了解 cBTKi 耐药性的遗传机制，一项研究对III期ALPINE 研究（NCT03734016）中泽布替尼（zanu）或伊布替尼（ibr）治疗后发生疾病进展的CLL患者样本进行了新一代测序 (NGS)分析。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请中南大学湘雅医院的唐友红教授对该研究的主要内容进行解读和点评。

研究方法

独立审查委员会（IRC；n=139；zanu，n=54；ibr，n=85）和/或研究者（INV；n=132；zanu，n=54；ibr，n=78）采用CLL患者（zanu，n=26；ibr，n=31）在疾病进展（PD）时或PD后采集的外周血样本；94.7%（54/57）的CLL患者有匹配的基线样本。在57例PD患者中，研究随访的中位数为25.7个月；先前治疗的中位数为1。4例CLL患者（zanu，n=2；ibr，n=2）在PD时发生了Ritcher转化（RT）。

本研究进行的突变分析采用了高灵敏度NGS面板（PredicineHEME），全外显子覆盖106个基因，包括BTK、PLCG2和27个推定的CLL驱动基因。BTK和PLCG2的所有获得性突变均以≥0.25%的变异等位基因频率（VAF）报告。对于所有其他基因，VAF≥1%的致病突变（使用VarSome评估）均已报告。对基线样本中的del（17p）、del（11q）、tisomy-12、del（13q）、IGHV突变状态和复杂核型（CKT）状态进行了评估。

研究结果

基线样本中未检测到BTK突变，但有2例CLL患者存在PLCG2突变（zanu，R589C；ibr，E914STOP）。为确定BTK/PLCG2或CLL驱动基因突变的发生率，仅纳入了基线样本和PD样本匹配且在PD时未进行RT的患者（n=52；zanu，n=24；ibr，n=28）。

9例CLL患者获得了BTK/PLCG2突变： 8例（zanu，n=5 [20.8%]；ibr，n=3 [10.7%]）患者发生BTK突变，2例（均为ibr；7.1%）患者发生PLCG2突变；1例患者同时发生BTK和PLCG2突变。

在BTK的18个单核苷酸变异（SNV）中，77.8%（n=14；zanu，n=11；ibr，n=3）的突变位于C481。12.5%的CLL患者（3/24）在使用zanu后病情恶化，其中12.5%的患者（3/24）检测到非C481突变（表2）。所有9例获得性BTK/PLCG2突变的患者均在治疗期间通过IRC和INV评估了PD，只有1例接受ibr治疗的患者在治疗后通过INV评估了PD。

无 BTK 突变的PD患者的中位治疗时间（zanu：n=19；16.8个月；范围：4.4-33.3个月；ibr：n=25；15.9个月；范围：5.9-29.4个月）短于有获得性BTK突变的PD患者（zanu：n=5；29.7个月；范围：18.4-34.6个月；ibr：n=3；30.8个月；范围：11.8-34.5个月）。

基线时，在48/52例患者中观察到18/27个驱动基因中存在SNV或indels。最常见的是 NOTCH1（21 个）、TP53（19 个）和 ATM（8 个）。研究者在23 例CLL患者中观察到9/27 个驱动基因中存在拷贝数畸变（CNA）。最常见的是CCND2（n=10，扩增[amp]）、ATM（n=8，缺失[del]）、TP53（n=6，缺失）和KMT2D（n=6，扩增）。在PD期间，研究者在3个病例中观察到获得性SNV（SETD2、ASXL1 和 SF3B1，各n=1；均为接受ibr治疗）。另外，还在10例患者中观察到驱动基因获得性CNA（KRAS amp：zanu，n=3；NRAS amp：ibr，n=2；CDKN1B amp：zanu，n=2，ibr，n=1；BIRC3 del：ibr，n=2）。驱动基因突变的获得与del(17p)、IGHV 突变或CKT状态无关。

研究结论

在52例CLL患者中，大多数（82.6%）患者没有获得BTK或PLCG2突变。在接受zanu治疗的患者中，3/24（12.5%）出现了非C481 BTK突变。这一比例低于Woyach等人（ICML 2023）的报告；而造成这一差异的原因可能是ALPINE研究中随访时间较短和既往治疗次数较少。

此外，这些数据还表明，BTK和/或PLCG2基因突变并不是导致这一患者群体出现PD的唯一因素；在CLL中已知具有负面预后价值的驱动基因出现或获得突变，也可能导致没有BTK或 PLCG2基因突变的患者出现PD。鉴于ALPINE研究中PD患者的非C481突变的发生率较低，接受过cBTKis治疗的CLL患者很可能对其他BTK靶向疗法保持敏感。

专家点评

唐友红

中南大学湘雅医院肿瘤内科
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢淋巴瘤工作组委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
湖南省免疫学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业青年委员
湖南省医师协会学会肿瘤医师分会青年委员

BTK/PLCG2突变在疾病进展中的作用有限。该研究显示，在接受泽布替尼（zanu）或伊布替尼（ibr）治疗的CLL患者中，绝大多数（82.6%）没有出现获得性BTK或PLCG2突变。这意味着，尽管这些突变确实与耐药性和疾病进展相关，但它们并非CLL疾病进展的唯一驱动因素。对于那些没有出现BTK/PLCG2突变的患者，可能存在其他的基因或机制推动疾病进展。这为进一步探索CLL的复杂分子机制提供了新的视角。

研究发现，在少部分接受泽布替尼治疗的患者中（12.5%），检测到了非C481位点的BTK突变。这些突变的存在表明，BTK抑制剂耐药性不仅限于C481位点，可能还涉及其他位点的突变。这为未来开发新型BTK抑制剂或组合疗法提供了依据，以克服这些非典型突变导致的耐药性。在基线和疾病进展时，研究检测到了多个驱动基因的SNV和CNA，如NOTCH1、TP53和ATM等。这些基因的突变或扩增与CLL的负性预后相关，表明除了BTK/PLCG2突变外，这些驱动基因也可能在疾病进展中发挥重要作用。这提示临床医生在评估疾病进展风险时，应考虑更广泛的基因突变谱。

由于大多数患者在接受cBTKi治疗后仍对其他BTK靶向治疗敏感，这为继续使用BTK抑制剂治疗CLL患者提供了希望。开发针对不同突变位点或其他靶点的BTK抑制剂，将有助于提高治疗效果并延缓耐药性的发生。

基于NGS技术的基因分析可以帮助识别不同CLL患者的基因突变谱。这将促进个体化治疗策略的发展，使得临床医生可以根据患者的特定基因特征选择最有效的治疗方案。特别是对于那些没有传统BTK/PLCG2突变的患者，可以考虑其他潜在驱动基因的靶向治疗。

综上所述，这项研究为理解cBTKi在CLL治疗中的耐药机制提供了新的见解，并为未来的精准治疗和新药开发指明了方向。通过进一步的研究和创新，有望在提高CLL患者治疗效果和生活质量方面取得更大进展。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173547.html

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

09月04日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

09月03日

牛红卫

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

一文浅谈cBTKi治疗CLL耐药的相关机制感谢分享

09月03日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

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