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抗PD-1免疫治疗获得性耐药新发现

2016年07月20日
 近日,美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的新机制。该研究发表在了最新一期《The New England Journal of Medicine》上。该研究通过搜集黑色素瘤病人治疗前及复发后组织标本,采用全外显子测序技术,分析比较了pembrolizumab(anti-PD-1)治疗前及复发耐药后肿瘤细胞的全基因组序列。结果分析发现两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,第三个患者则出现B2M基因突变。研究进一步表明前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,而后者则主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一新的发现对于未来攻克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据,同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。

       该研究从15例接受pembrolizumab治疗并出现局部缓解及复发进展的黑色素瘤患者中筛选出4例患者,对其治疗前及复发耐药后肿瘤标本进行全外显子测序。作者首先对4例筛选患者不同治疗时段(baseline,activeresponse 和relapse)的肿瘤标本进行相关免疫分子检测。结果提示基线状态下PD-L1与CD8+ T细胞主要共定位存在肿瘤外侵边缘,当肿瘤获得有效控制时则主要表现为CD8+ T细胞明显增多,而当肿瘤出现复发进展时,肿瘤细胞PD-L1表达阴性,肿瘤边缘的巨噬细胞及基质细胞PD-L1表达阳性。不同治疗时间点PD-L1及CD8表达的动态变化也反应了机体免疫微环境发生了相应改变。
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作者通过分析肿瘤标本测序结果发现1号患者及2号患者复发后肿瘤标本分别存在JAK1及JAK2基因突变,且都同时伴有相同染色体杂合性缺失(Lossof heterozygosity,LOH)。作者进一步从体外细胞实验探讨了JAK1/JAK2基因功能缺失对机体免疫抗肿瘤反应的影响。结果分析复发后黑色素瘤细胞株M464(JAK2突变)与基线黑色素瘤细胞株M420相比,Interferon(IFN)-γ信号通路(JAK2/STAT/IRF1)失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。
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3号病人复发肿瘤外显子测序表明存在B2M基因的突变,B2M是MHC-I分子的组成部分,在免疫治疗抗原提呈过程中发挥重要作用。以前多项研究也早已表明B2M基因缺陷是免疫治疗获得性耐药的一个重要机制。且该例患者基线及复发肿瘤MHC-II均表达阴性,提示在MHC-I功能缺陷的状态下MHC-II分子也不能发挥代偿作用。因此,B2M基因的突变可能是导致该患者出现anti-PD-1耐药的主要原因。



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评论
2016年07月24日
潘丽
中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院) | 放疗科
感谢资讯平台,今天学习了!
2016年07月24日
范老师
每天进步一点点,学习学习
2016年07月24日
范老师
同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物