胆道癌 （BTC） 是一组发病率较低的恶性肿瘤，在早期阶段患者少有显著的症状，因此大多数患者诊断时处于局部晚期或转移性，进而丧失了根治性手术机会。任何阶段 BTC 患者的 5 年相对生存率为 9-10%，转移性胆系肿瘤患者的 5 年相对生存率仅为 2%。目前，对于晚期BTC患者，吉西他滨-顺铂仍然是十多年来的一线标准治疗。在吉西他滨-顺铂治疗进展后，多数患者因体能状况差，失去了接受二线治疗的机会，但对于适合接受后续治疗的患者，目前尚缺乏有效的治疗选择。因此，本文将重点关注放疗对于晚期、不可切除的BTC患者的治疗价值，并介绍了2024年引人注目的ABC-07研究内容。
ABC-07：立体定向放疗在局部晚期胆管癌全身化疗中的应用
Addition of stereotactic body radiotherapy to systemic chemotherapy in locally advanced cholangiocarcinoma (ABC-07)
【背景和原理】：胆管癌是一种罕见且致命的恶性肿瘤，完全切除和辅助化疗是唯一的治愈性治疗方法，但大多数无法切除。无法手术的非转移性胆管癌的局部治疗仍不明确。单臂2期数据1表明低分割高剂量放射治疗(SBRT) 可能会改善临床结果。
【目的】：研究SBRT（立体定向放射治疗）联合CisGem 治疗局部晚期无法手术的胆管癌的疗效和安全性。
【方法】：ABC-07 (ISRCTN:10639376) 是一项 II 期多中心随机试验，针对无法手术、经组织学证实的局部晚期 CC、WHO 体能状态 0-1 的患者。注册后，4 个周期 CisGem 治疗后未出现进展的患者在完成六个周期后随机分配（2:1）接受治疗：SBRT（根据肿瘤大小，50 Gy 分 5 次或 67.5 Gy 分 15 次）或两个额外周期（周期 7 和 8）CisGem（仅 CG）。主要终点是无进展生存期 (PFS)。该研究计划在80% 的功效和 15% 的单侧 alpha 下随机分配 65 名患者，以检测中位 PFS 从 10.4 个月增加到 17.4 个月。次要终点包括总体生存期 (OS)、毒性和失败模式。进行了 RT 质量保证。
【结果】：2016 年 3 月至 2022 年 8 月期间，英国 16 家中心随机分配了 69 名患者（SBRT，45 名； CG，24 名）。中位年龄为 66 岁（38 至 83 岁），58 名（84.1%）位于肺门周围，48 名（69.6%）原位支架，中位肿瘤大小为 3.5 厘米（范围 0.6-10.5）。中位随访时间为 20.7 个月。在 SBRT 组中，43 名完成了 6 个周期的 CisGem（96%），41 名（91%）接受了 SBRT。在仅CG 组中，18 名（75%）完成了 8 个周期。SBRT 和仅 CG 组的随机化中位 PFS 分别为 8.6 个月和 9.0 个月（HR：1.00；95% Cl：0.58,1.70；p = 0.989）。SBRT 组的首次 PFS 事件为 7 例（16%）局部复发和 24 例（53%）转移性复发，而仅CG 组分别为 7 例（29%）和 7 例（29%）。从注册开始，SBRT组和仅CG组的中位 OS 时间分别为 23.4（95% Cl：14.6，27.7)个月和17.2（95% Cl：10.2，NR）个月。随机化后，SBRT 组的 OS 为 19.4 个月（11.2，24.6），仅CG 组为 14.2（7.0，NR）个月（HR：0.79；95% Cl：0.41，1.51；p = 0.47）。SBRT 组和仅CG 组分别有 33 名（73%）和 21 名（88%）患者出现 3 级以上不良事件。感染以胆道脓毒症常见，第 6 周期前，SBRT 组有 19 例（42%），仅CG 组有 7 例（29%）；第 6 周期后，SBRT 组有 17 例（38%）脓毒症，仅CG 组有 6 例（25%）。SBRT 组有 1 例 3 级十二指肠出血和 1 例因脓毒症死亡。SBRT 组和仅CG 组的主要死亡原因包括疾病（20 例，44% vs 11 例，46%）、脓毒症（5 例，11% vs 3 例，13%）和肝功能衰竭（0 例 vs 3 例，13%）。
【讨论】：研究发现对于无法切除的局部晚期胆管癌患者，6周期CisGem治疗联合立体定向放射治疗未显示 PFS 优势；SBRT耐受性良好，且不会增加胆道感染率；放射治疗组中因肝功能衰竭死亡的患者较少。
【结论】：全身治疗仍然是局部晚期、不可切除的CCA（胆管癌）的SoC（标准治疗方法)。RCT SBRT可行且放射治疗不会恶化AE（不良事件）。控制脓毒症和维持肝功能仍然是一个挑战，SBRT 可以保留肝功能。来自患者报告结果和 ctDNA 的数据可能有助于确定患者亚群的益处。 需要在新的SOC（CisGem+IO）背景下检查 SBRT。
（文献整理：段欣妤）
吉西他滨+S-1 对比吉西他滨+ 顺铂治疗晚期胆道癌
的非劣效临床研究
Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial
影响因子:56.7 (Q1)；
期刊：Annals of oncology：official journal the European Society for Medical Oncology
日期：2019-12-01；
DOI ：10.1093/annonc/mdz402
【背景资料】：吉西他滨加顺铂（GC）是晚期胆道癌（BTC）的标准治疗;然而，它会引起恶心、呕吐和厌食，需要补液治疗。据报道，吉西他滨加S-1（GS）具有等同或更好的疗效和可接受的毒性特征。本文旨在确认GS在晚期/复发BTC患者在总生存期（OS）方面的非劣效性。
【患者和方法】：本文研究者在日本的33个机构进行了III期随机试验。入选标准包括复发性或不可切除BTC的化疗初治患者，东部肿瘤协作组体能状态评分为0-1，器官功能良好。计算的样本量为350，单侧α为5%，把握度为80%，非劣效边界风险比为1.155。主要终点是OS，而次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解率（RR）、不良事件（AEs）和具有临床意义的AEs（定义为≥2级的疲乏、厌食、恶心、呕吐、口腔粘膜炎或腹泻）。
【结果】2013年5月至2016年3月期间，入组了354例患者。发现GS非劣效于GC（中位OS：GC组为13.4个月，GS组为15.1个月，风险比[HR]，0.945; 90%置信区间[CI]，0.78-1.15;非劣效性P=0.046）。GC组的中位PFS为5.8个月，GS组为6.8个月（HR，0.86，95% CI，0.70-1.07）。GC的RR为32.4%，GS的RR为29.8%。两种治疗通常有良好的耐受性。在GC组35.1%的患者和GS组29.9%的患者中观察到具有临床意义的AE。
【结论】：GS不需要补液，应被视为晚期/复发性BTC患者的一种新的、方便的标准治疗选择。
（文献整理：陈甲瑶）
抗PD-1联合放疗作为不可切除的肝内胆管癌的一线治疗
Anti-PD-1 antibody in combination with radiotherapy as first-line therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma
影响因子:7.0（Q1）；
期刊：BMC medicine
日期：2024-04-19；
DOI：10.1186/s12916-024-03381-4
【背景】：不可切除的肝内胆管癌（iCCA）即使接受标准联合化疗治疗，预后仍然不佳。本研究旨在评估不可切除的iCCA（无远处转移）抗PD-1和放疗联合治疗的有效性和安全性。
【方法】：在这项II期研究中，纳入了经病理学证实无法手术切除或术后复发的原发性或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者，且无远处转移。患者接受外照射，剂量≥45 Gy（2-2.5 Gy/次），随后在放疗结束后7天内开始使用抗PD-1免疫疗法（卡瑞利珠单抗200 mg，每3周一次）作为一线治疗。主要终点是1年无进展生存率（PFS）。次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存率（OS）。
【结果】：从2019年12月到2021年3月，共有36例患者完成了放疗和至少一个周期的免疫治疗，并被纳入疗效和安全性分析。 中位随访时间为19.0个月（IQR 12.0-24.0），一年的PFS率为44.4%（95% CI，30.8-64.0）。 中位PFS为12.0个月（95% CI，7.5-无法估计）； 中位OS为22.0个月（95% CI，15.0-无法估计）。 ORR为61.1%，DCR为86.1%。 36例患者中有17例（47.2%）出现了治疗相关不良反应（AE）。 最常见的AE是反应性皮肤毛细血管内皮细胞增生（25.0%）。 5例（13.9%）患者出现了≥3级的治疗相关AE，包括淋巴细胞计数降低（5.6%）、大疱性皮炎（2.8%）、血小板计数降低（2.8%）和深静脉血栓（2.8%）。
【结论】：对无法切除的iCCA（无远处转移）患者进行外照射放疗联合卡瑞利珠单抗的一线治疗达到了主要终点，在患者中显示出抗肿瘤活性和低毒性水平，值得进一步研究。
（文献整理：刘阳）
放射治疗联合免疫治疗对不可切除的胆道癌有效且耐受性良好
The Combination of Radiation Therapy and Immunotherapy Is Effective and Well-Tolerated for Unresectable Biliary Tract Cancer
影响因子:6.4；
期刊：International Journal of Radiation Oncology Biology Physics
日期：2022-07-15；DOI： 10.1016/j.ijrobp.2022.03.019.
【目的】：对于不可切除的胆道癌（BTC），单独化疗（CT）与生存率低和严重毒性有关。免疫疗法（IO）可能对 BTC 有效，放射疗法（RT）可能与IO协同作用。我们研究了CT与联合RT和抗程序性细胞死亡-1 （PD-1） IO 对不可切除 BTC 的比较。
【方法】：2018 年8月至2020年10月期间前瞻性观察了 117 名在初次诊断或首次复发时患有不可切除 BTC 的参与者，他们选择了 2 种治疗方案中的 1 种。选项是（1）外照射 RT 联合抗 PD-1 IO （RT/IO）或（2）单独 CT。在 RT/IO 组中，卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）在 RT 完成后 7 天内开始，并持续至发现进展或无法耐受的副作用。CT组，顺铂和吉西他滨每3周静脉给药一次，共8个周期。分析了联合用药组的不良事件（AEs）、总生存期（OS）和无病生存期（DFS），并根据肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星状态进行亚组分析。
【结果】：39 名和 78 名受试者分别接受了 RT/IO 和 CT。CT组严重不良事件（≥3级不良事件）的粗发率较高（79.4% vs 7.7%，P < 0.001）。RT/IO后的OS和DFS长于CT后的OS和DFS（中位OS：17.0 vs 11.5个月，P =0 .01;中位数DFS：12.5 vs 7.9个月，P = 0.008）。与TMB或微卫星不稳定性高的受试者相比，TMB或微卫星稳定性低的受试者的中位OS（13.6个月 vs 25.7个月，P = 0.03）和中位DFS（9.8 vs 19.3个月，P = 0.012）。
【结论】：在不可切除的 BTC 患者中，RT 联合抗 PD-1 IO 可能具有良好的耐受性，与单独 CT 相比，RT 联合抗 PD-1 IO 可改善反应率、DFS 和 OS。
（文献整理：谢笑雨）
作者简介
医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
副主任医师，硕士研究生导师
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky
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