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"镭"力同心，活出"骨"气 | 早期镭-223联合二代抗雄，为前列腺癌骨转移患者优选

07月03日

前列腺癌是困扰男性健康及生命安全的最常见恶性肿瘤之一，疾病负担沉重。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，约50%的患者初诊时即有骨转移的发生¹；而在转移性前列腺癌患者中，骨转移发生比例甚至可超过90%²。一旦发生骨转移，患者的生存率将会骤降。据统计，无转移前列腺癌患者5年生存率可高达97.28%，而骨转移患者仅有32.42%³。

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科接诊的一例前列腺癌患者，患者在疾病进展后出现了全身多发骨转移，骨痛严重。经过镭-223联合新型ARi治疗后患者骨痛症状得到显著缓解，骨转移病灶控制良好。基于此，肿瘤资讯特邀中山大学肿瘤防治中心李永红教授以及南京市第一医院王峰教授对病例进行精彩的点评，深入剖析镭-223作为mCRPC骨转移患者的优选价值。

病例展示

病例专家

罗金旦

主任医师

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科博士，主任医师
擅长前列腺疾病、泌尿系肿瘤的诊断及治疗。英国North Bristol NHS Trust访问学者。主持浙江省自然科学基金2项、浙江省卫健委课题2项、浙江省教育厅课题2项。参与国家十一五攻关项目、国家自然科学基金、省自然科学基金、省厅级课题多项。在国内外重要学术期刊发表论文30余篇，其中以第一作者及通讯作者发表SCI论文11篇(最高IF:10.183)。2017年度获得浙江大学青年教师教学竞赛一等奖。
中华医学会泌尿外科学分会泌尿工程学组委员兼副秘书长
中国医师协会泌尿外科医师分会(CUDA)青年委员
浙江省医师协会泌尿外科医师分会委员兼秘书
浙江省医学会泌尿外科学分会青年委员会副主任委员
浙江省中西医结合学会男科专业委员会青年委员会副主任委员
浙江省生命健康学会联合体青年委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会(CSCU)青年委员
2019版及2022版《中国良性前列腺增生诊断治疗指南》编写秘书

患者基本信息

性别：男性

年龄：88岁

病史：患者2011年1月（时年75岁）发现PSA升高，总前列腺癌特异性抗原（TPSA）：6.249 ng/ml，F/T：0.18。前列腺MRI显示（见图1）：前列腺外形增大，大小约3.7x6.0x4.4cm。前列腺中央带T1WI信号尚均，T2WI信号混杂，可见小囊性高信号灶。外周带稍变薄，左侧外周带T2WI见一低信号结节灶，大小约1.1x1.5cm，增强后后期强化。前列腺包膜尚完整。盆底未见明显肿大淋巴结。患者接受前列腺穿刺活检，病理结果阴性。之后患者PSA反复升高，最高至30 ng/ml左右，患者又经历2次穿刺活检，结果仍旧均阴性。至2014年12月30日，TPSA升高至47.003ng/ml，在患者强烈要求下，开始ADT治疗。

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图1 2011年11月21日前列腺MRI

治疗经过

第一阶段：2015年至2023年3月
患者开始接受ADT治疗，先间歇ADT治疗，再持续ADT治疗，最后接受抗雄激素治疗联合去势治疗，即最大雄激素阻断治疗（MAB）。期间分别于2015年7月、2017年6月、2019年3月复查骨骼ECT，未见明确骨转移病灶，疾病控制可。

第二阶段：2023年3月至今
2023年3月30日血清学结果提示，TPSA升高至54.35ng/ml
2023年6月21日血清学结果提示，TPSA升高至150.29 ng/ml
2023年7月复查骨ECT显示（见图2）：胸骨、双锁骨、双肩关节、双肩胛骨、双侧多肋、颈椎、胸椎、腰椎、骶椎、盆骨骨质代谢局灶性活跃虑肿瘤多发骨转移：对照2019.3.22骨ECT片，病灶明显进展，建议咨询核医学科内放射治疗并密切随访。质代谢略活跃，首先考虑退行性变，建议随访。

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图2 2023年7月骨ECT

2023年7月PSMA-PET CT提示（见图3）：扫描范围多处骨(详见描述)弥漫多发骨质密度稍高斑点斑片影，不均匀PSMA摄取明显增高，考虑多发骨转移(伴高肿瘤活性)：余全身(包括脑)PET显像未见PSMA摄取明显异常增高灶。

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图3 2023年7月PSMA-PET CT

评估患者骨痛，疼痛症状评分3-4分。综上，考虑患者疾病进展，评估后更换治疗方案为放射性核素镭-223联合新型ARi恩扎卢胺+ADT治疗。

疗效评价：PSA持续下降、骨转移病灶代谢程度持续下降

启动治疗后，患者TPSA显著下降，从最高位的150.29 ng/ml逐渐降至17.13 ng/ml，且仍有继续下降的趋势（图4）。
镭-223治疗期间，患者骨转移病灶控制良好，且病灶代谢程度持续下降（图5），骨痛症状明显缓解，血碱性磷酸酶（ALP）持续下降（图6）。

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图4 患者治疗期间TPSA变化情况我是图注

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图5 镭-223治疗期间，患者骨转移病灶代谢程度持续减低

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图6 镭-223治疗期间，患者血碱性磷酸酶（ALP）持续下降

病例小结

该患者为88岁高龄男性，2011年开始TPSA升高但3次穿刺活检均为阴性。由于PSA持续升高，在患者的强烈要求下，2015年开始ADT以及MAB治疗。2023年3月起疾病出现进展，全身多处骨转移以及严重骨痛。治疗方案调整为镭-223+恩扎卢胺+ADT治疗。患者的TPSA下降显著，且骨痛症状缓解明显，血碱性磷酸酶（ALP）持续下降。治疗安全性良好，血象正常，患者耐受可。

专家点评

李永红

主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、前列腺肿瘤病区主任
主任医师、博士生导师
广东省杰出青年医学人才、羊城好医生
中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会副主任委员
中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中华医学会泌尿外科学分会男科学组委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会机器人外科学分会常委、秘书
擅长前列腺癌外科手术及多学科综合治疗
第一/通讯作者在 European Urology、Cancer Research、Clinical Cancer Research 、Urology 、
Prostate、PCPD 等杂志发表论文30余篇，研究成果被《Campbell Urology》、美国NCCN指南引用
主持国家自然科学基金面上项目等多项研究基金

在临床实践中，"早用早获益"的理念逐渐成为共识。早期应用镭-223，不仅能有效缓解骨痛，减少骨折风险，更重要的是，它能够显著延长患者的生存期，改善生活质量。多项临床研究和真实世界数据均证实了镭-223早期应用的显著优势。意大利一项真实世界研究纳入63例镭-223治疗的mCRPC患者。整体人群的中位OS为15个月，而镭-223一线治疗亚组的中位OS长达23.0月⁴。荷兰真实世界研究（n=285)同样证实，镭-223尽早使用的OS获益更显著：镭一线治疗的中位OS达到23.8个月。二线和三线应用镭-223的获益则呈现递减趋势⁵。早期应用镭-223生存获益的逻辑可能是越早启动镭-223，骨转移负荷越小，越能完成足疗程治疗，患者的OS获益也更多⁶。早期应用镭-223，意味着在疾病进展的早期阶段就进行干预，从而在肿瘤负荷较轻时，更有效地控制疾病进展，实现长期生存的可能。

本例患者自2023年7月发现全身多处骨转移以来，迅速启动了镭-223联合新型ARi治疗，并连续应用6针，患者PSA显著下降。仅用药2周期后，ECT显示骨转移病灶的代谢减少，成功实现了骨病灶控制，后续治疗中，逆转骨转移的趋势还在持续。

此外，镭-223与ARi的联合，为晚期前列腺癌患者带来了新的生机。REASSURE研究的前瞻性观察数据显示⁷，这种联合疗法能够显著延长患者的中位总生存期至22.2个月，这一结果在前列腺癌治疗领域具有里程碑意义。此外，安全性分析也证实了联合疗法的耐受性良好，并未增加骨折风险，这为患者的长期治疗和生活质量提供了有力保障。

既往，一项镭-223联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药治疗mCRPC的II期随机对照研究⁸，纳入47例进展期mCRPC患者，中位随访时间22个月。研究结果显示，镭-223联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药相比，有更好的长期获益，OS（30.8个月对比20.6个月）、rPFS（11.5个月对比7.35个月）、PSA-PFS(8.9个月对比3.38个月) 。PEACE-3 III期临床研究(镭-223+恩扎卢胺对比恩扎卢胺)报道的安全性数据证实在应用骨保护剂的前提下，镭-223联合恩扎卢胺不额外增加患者骨折事件的发生率(12个月的骨折发生率2.7%对比2.6%)⁹。基于上述两项研究结果，《CSCO前列腺癌诊疗指南（2024版）》推荐镭-223联合恩扎卢胺用于既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败的mCRPC患者¹⁰。本例患者应用镭-223联合恩扎卢胺期间，血象正常，未发生严重不良反应，患者可坚持6周期的规范治疗。因此，对于有条件的患者，我们建议尽早进行全面评估，并规范地应用镭-223，以期获得最佳的治疗效果。

专家点评

王峰

主任医师、教授、博导

研究方向：核医学靶向治疗一体化
南京医科大学影像学院核医学系主任
南京市第一医院核医学科主任
2019 国际放射性药物和治疗大会主席
世界放射性药物和靶向治疗学会常委
中华医学会核医学分会放药学组副组长
江苏医学会核医学分会主委
江苏医师协会核医学分会副理事长
中国健康医促会神经内分泌肿瘤学会青委副主委
CSCO 核医学专业委员会副主委
11/2007~04/2008 MEXT Fellow in (NIRS),Japan.

近年来，在新技术和新药物的推动之下，核医学在我国得到了快速发展和广泛应用，成为现代医学不可或缺的一部分。比如，在前列腺癌MDT学科组成中，核医学科始终作为I级推荐科室¹⁰，在前列腺癌的全程管理中发挥重要作用。包含核医学科的高质量MDT，极大地改善了前列腺癌患者的生存、预后以及生活质量。镭-223等核素药物的出现和发展，进一步提升了核医学科在前列腺癌MDT诊治中的地位，将核医学科的价值从早筛、早诊拓展至早筛、早诊、早治，贯穿前列腺癌高质量全程管理。

2021年6月，国家八部委联合发表的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》¹¹文件指出：“大力推广核医学科建设，2025年前实现三级综合医院核医学科全覆盖，2035年前在全国范围内实现核医学科‘一县一科’。”在该文件中，镭-223也被评价为“应用前景广阔医用同位素”。从作用机制上来看，镭-223具备天然骨靶向特性，易于结合在病理骨生成部位，精准靶向骨病灶、集中范围发射高能量α粒子，不易伤害周围组织，切断肿瘤细胞双链DNA，诱导肿瘤细胞凋亡，同时破坏成骨及破骨细胞，遏制骨转移的恶性循环^12-15。

随着循证医学证据的积累，镭-223在前列腺癌骨转移群体中发挥着越来越重要的角色，尤其是在与新型ARi的联合，将该群体的生存预后带入了更高的水平。相信未来随着我国核医学科的蓬勃发展，镭-223等核素治疗会有更加广阔的应用前景，前列腺癌患者的生存预后也将迈向新高。

参考文献

[1]中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 肿瘤防治研究. 2020；47(07)： 479-486.
[2]Qian Z, et al. J Med Econ. 2019；22(8)：728-735.
[3]Dongyu Liu, et al. Sci REP. 2020；10(1)：9104.
[4]Rizzini EL, et al. Sci Rep. 2020；10(1)：6681.
[5]Kuppen MC, et al. Future Oncol. 2020；16(19)：1371-1384.
[6]Sasaki D, et al. Urol Oncol. 2022；40(2)：64.e1-64.e8.
[7] 2023 ESMO Poster 1816.
[8]Maughan BL, et al. Oncologist. 2021.
[9]GILLESSEN S,et al. Decreased fracture rate by mandating bone protecting agents in the EORTC 1333/PEACE llI trial combining Ra223 with enzalutamide versus enzalutamide alone: An updated safety analysis. JClin Oncol, 2021,39 (15 suppl): 5002.
[10]《中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南(2024)》
[11]https：//www.sastind.gov.cn/n10086167/n10086216/c10405915/content.html
[12]氯化镭[镭-223]注射液说明书. 核准日期：2020年08月26日.
[13] Dekempeneer Y, et al. Expert Opin Biol Ther. 2016；16(8)：1035-1047.
[14] Suominen MI, et al. Clin Cancer Res.2017；23(15)：4335-4346.
[15]https：//mp.weixin.qq.com/s/UGfyIHTsDVWOhPerv67NQQ

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Doris