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「少靶真探营」几经波折终逢喜，医保肺癌靶向治疗药物“达拉非尼+曲美替尼”为BRAF V600E突变晚期NSCLC脑转移患者带来新生希望

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

BRAF基因是RAF家族成员之一，已在多种肿瘤类型中被发现，是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置（V600E，V600K），导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活^[1]。BRAF V600 突变约占所有BRAF突变的30％～50％。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.0％～5.0％, 多表现为肺腺癌，且容易发生转移，常见的专业部位包括：骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移。BRAF 突变患者整体预后较差^[2]。在前靶向治疗时代，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益均有限。凭借着达拉非尼+曲美替尼带来的长生存获益，2023版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变晚期NSCLC的首选治疗方案；2023年双靶方案纳入国家医保，大大缓解了我国癌症患者的用药负担。同年的CSCO NSCLC指南中，达拉非尼+曲美替尼获得Ⅰ级推荐^[3]。进一步深度优化了我国晚期NSCLC患者的综合获益。

本期“少靶真探营”将分享一例右下肺叶腺癌患者6年余的全程诊疗经过。该患者经历了一线化疗联合抗血管靶向治疗、二线化疗、三线免疫治疗、四线免疫联合化疗治疗失败后，五线用上双靶方案一个月后患者的病情就快速得到控制，疗效评价部分缓解（PR），脑部转移瘤病灶持续退缩。尽管用药期间患者曾出现发热、白细胞下降、低蛋白血症、肺部反复感染等治疗相关不良反应，但经对症处理和降低剂量后相关症状均实现缓解。患者使用双靶方案治疗随访至今，疾病已得到良好控制达15个月并在继续治疗获益中。并该病例由云南省曲靖市沾益区人民医院金娇医生提供，并邀请长海医院医院聂小蒙教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案后线治疗BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

聂小蒙

博士，副主任医师，副教授，研究生导师

长海医院呼吸与危重症医学科
曾赴日本学习一年，主要进行哮喘发病机制的实验研究
第一及通讯作者发表论文45篇，其中SCI论文14篇，单篇影响因子最高10.19，总影响因子52.563
承担国家自然基金3项
主编专著一部
获得实用新型专利4项，发明专利1项。
现担任上海市医师协会呼吸内科医师分会第二届委员会委员
上海市医学会呼吸病学分会哮喘学组委员
中国健康促进基金会呼吸病学专业委员会委员

金娇

本科，住院医师

云南省曲靖市沾益区人民医院
毕业于昆明医科大学，目前于长海医院住院医师规范化培训中

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，45岁

现病史：患者于2017年12月出现干咳伴气喘，自服药物治疗后症状缓解不明显。2018年6月17日外院胸部CT示“右肺下叶炎症”；2018年7月21日复查胸部CT示右下肺肿块影，遂行PET-CT示右肺下叶大片实变影伴FDG摄取增高，考虑恶性肿瘤性病变可能。同年7月30日于长海医院胸外科行右下肺切除+淋巴结清扫术。术中见右下肺肿块，8*8*7cm，质硬，侵犯脏层胸膜。

病理报告：2018年7月26日行支气管镜检查，右下叶病灶活检提示腺癌；2018年7月30日术后病理回报 (右肺下叶) 腺癌，支气管周围淋巴结1/3。
基因检测：2018年7月术后组织基因检测示EGFR、ALK、ROS1均为野生型，BRAF V600E突变。

术后诊断：右肺腺癌 T4N1M0 IIIA期，BRAF V600E突变

治疗过程

一线治疗：化疗联合抗血管生成治疗，DFS为1年2个月

2018年9月至2019年1月期间，患者使用培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗方案化疗6次，2019年9月3日复查胸部CT提示两肺多发小结节，较2018年12月31日增多增大，考虑肺转移，病情进展，分期改为T4N1M1a(肺) IVA期。 2019年9月至2020年1月期间，再次给予患者培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗化疗6次，2020年3月至2022年3月间共予以患者培美曲塞+贝伐珠单抗治疗14次。

二线治疗：多西他赛+奥沙利铂联合化疗后疾病进展，PFS为1个月

2022年6月28日患者复查胸部CT双肺转移灶较前进展，逐于2022年6月29日调整为多西他赛+奥沙利铂静滴。2022年 7月26日复查颈部B超示：右侧颈根部血管旁可见大小1.6*1.0cm不等的低回声团块。考虑病情进展，分期改为T4N3M1a(肺) IVA期。

三线治疗：替雷利珠单抗免疫治疗2疗程后疾病进展，PFS为1个月

患者于2022年7月28日、2022年8月22日更换为替雷利珠单抗注射液 200mg静滴免疫治疗。2022年8月21日例行头颅MRI检查提示额顶叶多发转移瘤，分期改为T4N3M1a (肺) M1c (脑) IVB期。请放疗科会诊后建议:待患者颅高压症状明显后，择期行头颅放疗。2022年 9月4日复查胸部CT评估为PD。

四线治疗：化疗联合免疫治疗6疗程后疾病再进展，PFS为6个月

自2022年9月至2023年2月间，患者行白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+替雷利珠单抗方案化疗6次。2023年3月15日胸部CT提示PD；2023年3月16日头颅MR增强示：左侧额顶叶多发转移瘤，较前（ 2022年8月21日影像资料）增大。

五线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案达PR， PFS为15个月+，并持续获益中

与患者协商后，于2023年3月18日开始口服达拉非尼150mg 2/日+曲美替尼2mg 1/日靶向治疗至今。2023年4月24日复查胸部CT明显好转，疗效评价达PR。患者服药初期曾出现高热、白细胞下降、低蛋白血症、手足肿胀、皮疹等副作用，但在暂时停用及达拉非尼减量至75mg 2/日后，未影响疗效，且耐受后恢复了正常剂量。肺部病灶在使用第一个月即得到了良好控制，MR增强示左侧额顶叶转移瘤病灶持续缩小。自发病以来体重减轻5kg，服用达拉非尼+曲美替尼时体重48kg。2023年12月8日患者复查胸部CT发现右下肺新发磨玻璃影，血常规正常，C反应蛋白（CRP） 30.33mg/L，结核感染T细胞检测（T-SPOT）、真菌感染检测G试验和GM试验均阴性，肺炎支原体IgM 1:80，给予阿奇霉素口服1周，左氧氟沙星口服2周，2024年1月12日复查胸部CT右下肺磨玻璃影较前部分吸收，新发左下肺实变影，行气管镜检查，右下肺病灶行灌洗，未找到特殊病原菌，左下肺病灶行灌洗及小探头超声引导下活检，灌洗液培养及病理提示曲霉菌。故于2024年1月26日予以伏立康唑静脉滴注并于2月9 日改为伏立康唑口服。由于2024年1月开始患者白细胞及中性粒细胞持续降低，考虑靶向药物引起，因而继发真菌感染，于3月6日将达拉非尼减量至75mg 2/日，曲美替尼继续2mg 1/日。2024年3月14日复查胸部CT左下肺病灶消失，肿瘤仍控制良好，疗效评价SD，停用伏立康唑，复查血常规恢复正常。

图片1.png 图1: 患者总治疗方案概览图

图片1.png

图2: 患者达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗期间病程管理图

图片1.png 图3: 患者双靶方案治疗期间随访CT检查结果

专家点评

聂小蒙教授：医保政策惠及更多患者！ BRAF V600突变NSCLC患者经多线治疗进展，五线使用“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案再续15个月生存期

国家癌症中心基于肿瘤登记及随访检测数据，发布的2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况表明，肺癌在男、女恶性肿瘤发病和死亡的发生率均位于首位。肺癌是我国发病率和死亡率均排第１位的恶性肿瘤，其中NSCLC约占肺癌的85％^[4]。随着肺癌诊疗领域的不断发展，肺癌已进入基于分子靶向的精准治疗时代。从经典的EGFR和ALK靶点，到BRAF、MET等罕见肺癌靶点，相关研究的探索和药物的研发持续推进，为驱动基因阳性的晚期NSCLC患者带来了长生存的希望。其中，达拉非尼联合曲美替尼（“D+T”）方案是针对BRAF V600突变晚期NSCLC患者的首个双靶药物，2023年已被成功纳入我国医保报销范畴，并得到国内外权威指南的一致推荐。

该例患者肺腺癌术后复发，并出现肺、脑等多发转移。基因诊断发现BRAF V600E突变后却因经济问题未一线选用靶向治疗。先后用过多线化疗、抗血管生成药物及免疫药物，但仍在短期内再次出现疾病进展，令人倍感遗憾。幸运的是，2023年3月，“D+T”方案治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的适应证被成功纳入国家医保目录，大大减轻了患者的治疗负担，一定程度上突破了用药可及性差的瓶颈，能够长期接受该方案治疗的患者越来越多。

正是基于这一惠民政策，该患者于“D+T”方案获批的同月便立即使用达拉非尼+曲美替尼作为五线治疗方案。尽管用于后线治疗，该方案仍然取得了令人欣喜的显著疗效。肺部病灶在使用第一个月即得到了良好控制，脑部病灶持续缩小。患者达到了部分缓解，并维持疾病稳定至今。截至目前，该患者的PFS已达15个月，并在持续获益中。该病例再次佐证了“D+T”双靶方案可有效控制肿瘤疾病进展，是BRAF V600突变NSCLC患者真实世界中的治疗优先选择，有利于患者的长期治疗。

此外，在安全管理方面。结合临床经验看来，达拉非尼联合曲美替尼的安全性与单靶类似，在发热、消化道反应、皮肤反应方面并不会带来额外的不良反应风险。但临床医生在实践过程中应着重关注发热这一最常见的不良反应。该方案导致发热的原因可能与促炎细胞因子表达上调有关。

无论是在BRAF V600突变患者一线治疗中还是后线治疗使用双靶方案，发热都通常发生于治疗早期（约2-3周内），持续一周左右后逐渐消退，通常只需做好对症支持即可。部分患者可能需要调整剂量或暂时停药，当出现反复发热或出现发热综合征时，推荐双药同停并开始对症治疗，后根据评估考虑是否降低剂量，如需降低剂量，建议按照梯度进行剂量调整（达拉非尼150mg+曲美替尼2mg→100mg+1.5mg→75mg+1.0mg→50mg+1.0mg），如果患者发热反复发作，则需要考虑是否永久停药。如该病例中，在患者出现治疗相关不良反应后暂时停用及达拉非尼减量至75mg，并未影响疗效，肿瘤仍控制良好。

“达拉非尼联合曲美替尼”方案成功纳入医保对BRAF V600突变患者是利好消息。既往很多患者因对其治疗费用很难承担而不得不选择放弃，纳入医保后，双靶治疗费用大幅度降低。相信更多患者有机会及时接受该方案的治疗，将进一步实现治疗的公平性并显著改善BRAF V600突变NSCLC患者的整体获益。

审批码TML0028662-68176，有效期至2025.08.22，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Subbiah, V., C. Baik, and J.M. Kirkwood, Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations. Trends Cancer, 2020. 6(9): p. 797-810.
2. Mazieres, J., et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): p. 289-294.
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会 (CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2023.
4. Zheng, R.S., et al., [Cancer incidence and mortality in China, 2022]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2024. 46(3): p. 221-231.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑： CY
排版编辑：Winnie