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2024 WCLC 中国之声 | 史美祺教授团队：贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗既往EGFR TKI治疗失败的EGFR+晚期NSCLC患者的II期结果更新

08月17日

审校：史美祺教授

来源：肿瘤资讯

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，在国际盛会唱响中国好声音。江苏省肿瘤医院史美祺教授团队发表了一项贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗既往EGFR TKI治疗失败的EGFR+晚期NSCLC患者的II期更新结果，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

专家简介

史美祺

主任医师，教授，硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员国际肺癌协会会员，ASCO会员

专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

采访视频

研究标题：Benmelstobart, a PD-L1 Mab, Plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies:Phase II Results Update

贝莫苏拜单抗（PD-L1 Mab）联合安洛替尼治疗既往EGFR TKI治疗失败的EGFR+晚期NSCLC患者：II期结果更新

摘要号：MA11.11

背景

在2019年12月之前，免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，尤其是驱动基因阴性的患者群体，已经取得了显著的进展，无论是作为单一疗法还是与化疗的联合应用，均已确立为一线治疗的标准。然而，在晚期NSCLC驱动基因阳性的患者中，特别是在东亚或中国肺腺癌患者中，携带EGFR突变的比例超过50%，这些患者在一线EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后出现耐药，当时的二线治疗标准依然是化疗，可能辅以贝伐珠单抗。

EGFR-TKIs耐药后的患者对后续化疗的接受度较低，主要由于化疗的有限疗效和较高的血液学及消化道毒性，导致患者对化疗产生恐惧和拒绝。在这一背景下，2019年9月召开的WCLC大会上，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授团队报道了晚期NSCLC驱动基因阴性患者一线治疗中采用去化疗方案的I期临床研究，该方案为信迪利单抗免疫联合小分子抗血管靶向药安罗替尼，取得了令人难以置信的初步疗效（客观缓解率为77.3%，6个月无进展生存[PFS]率为93.8%），后续的II期扩展研究进一步获得了15个月的PFS结果。

受到上述去化疗方案疗效数据的鼓舞，本研究团队在晚期NSCLC驱动基因阳性且携带EGFR突变的EGFR-TKIs耐药患者中，设计了一项去化疗的两药联合治疗方案，即ALTER-L038研究。该方案结合了贝莫苏拜单抗（一种PD-L1单抗）和小分子多靶点抗血管药物安罗替尼，旨在探索这一联合治疗方案在提高治疗效果的同时，减少患者对化疗的依赖和相关毒性。ALTER-L038研究于2019年12月成功入组了首例患者，标志着该治疗方案研究的正式启动。ALTER-L038研究既往报道的数据取得了令人鼓舞的 PFS 和良好的安全性特征 (Meiqi Shi,et al,2023 WCLC MA15.11)。在此，我们更新了II 期研究的最新疗效和安全性数据。

方法

这项正在进行的I/II期、开放标签试验（ChiCTR 1900026273）入组了16-75岁、既往EGFR TKI治疗失败且经病理学证实的转移性或晚期EGFR+ NSCLC患者。排除既往接受过铂类化疗的患者。

ALTER-L038 I期3+3剂量爬坡研究，共纳入9例晚期NSCLC患者，确定了安罗替尼的最大推荐剂量为12mg QD，为免疫联合抗血管生成药物应用于驱动基因阳性NSCLC患者的进一步探索奠定了基础。

II期临床研究共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，接受静脉注射贝莫苏拜单抗（1200 mg，q3w）和口服安罗替尼（12 mg/d，给药2周/停药1周），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

图1 研究设计

结果

截至2024年3月10日，共有55例患者（中位年龄64.0岁，女性69.1%）在II期研究中至少接受了一剂安罗替尼和贝莫苏拜单抗。其基线特征显示中位年龄为64岁，其中80%的患者具有ECOG PS评分为1。在基因突变分布方面，19外显子缺失突变的比例为49.1%，外显子21 L858R突变比例为38.2%，其他突变比例为11%。发生脑转移的比例为25.5%。曾经接受过3代EGFR-TKI治疗的患者比例为61.8%。

表1 患者特征

疗效结局

中位随访时间为22.8个月。在主要终点方面，mPFS达到8.97个月。

图2 PFS结果

次要终点mOS为28.9个月，此时发生了23个OS事件，24个月的OS率为59.6%。

图3 OS结果

在疗效评估方面，部分缓解（PR）的患者有14例，疾病稳定（SD）的患者有34例，ORR为25.5%，DCR为87.3%。中位缓解持续时间为19.8个月。

表2 治疗缓解结果

亚组分析显示，在无脑转移的患者中，以及那些曾接受第一代或第二代EGFR-TKIs治疗，或接受TKIs治疗时间超过2年的患者中，观察到较长的PFS。此外，携带T790M突变的患者显示出较优的PFS，与未携带该突变的患者相比。这些发现提示，特定的临床和遗传特征可能与患者对治疗的响应和预后密切相关。

安全性

II期研究的安全性数据显示贝莫苏拜单抗联合安罗替尼耐受性良好：3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率为27.3%。最常见的TRAEs是高血压(45.5%)、手足综合征(38.2%)、蛋白尿(27.3%)和咳嗽(16.4%)。15例患者既往有COVID-19感染。

表3 常见TRAEs（所有级别，频率≥5%）

结论

本研究中，贝莫苏拜单抗+安罗替尼方案展现出了显著的抗肿瘤效果，实现了超过2年的mOS（28.9个月），并且具有良好的耐受性。这一成果有望为相关领域的未来发展提供有力支持。

史美祺教授点评

ALTER-L038研究代表了在晚期NSCLC患者中，尤其是携带EGFR突变且对EGFR-TKIs耐药的中国患者群体中，采用无化疗方案的首次尝试。该研究的疗效结果超出了研究设计之初的预期，mPFS达到9个月，mOS为28.9个月。这些数据与当前批准的含有免疫治疗和化疗的四药联合方案（例如ORIENT-31研究）相媲美，同时显示出更低的毒性和更佳的便利性。

ALTER-L038研究也存在一些小遗憾。其中之一是ORR相对较低，仅为25%，这可能与未联合化疗有关。此外，本研究未进行肿瘤微环境分析和NGS的探索性转化研究。为了进一步提高疗效并降低毒性，未来在设计更大规模的随机对照试验时，可以考虑在确保疗效与毒性平衡的前提下，引入短程化疗方案，如类似Checkmate 9LA研究中的2周期化疗模式，以期提升有效率。同时，同步推进肿瘤NGS等探索性研究，以更全面地了解疾病机制并指导个性化治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初