根据国家癌症中心2024年初发布的数据[1]，我国前列腺癌年新发病例13.42万例，死亡病例4.75万例，是男性中常见的恶性肿瘤。由于前列腺癌起病隐匿，潜伏期较长，一些患者在确诊时已经处于晚期，失去了手术治疗的机会。
在过去的百年间，研究者逐渐认识到雄激素和雄激素受体（AR）在前列腺癌进展中的重要性，雄激素剥夺治疗（ADT）也逐渐成为晚期前列腺癌的标准治疗方案。特别是在前列腺癌治疗的关键阶段——转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），ADT的应用尤为关键，可以有效阻止疾病发展到侵袭性更强、预后更差的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。
如今，ADT药物已经拥有丰富的应用方法和治疗方案。本文将与您一同回顾前列腺癌ADT的发展历程。
湖南省肿瘤医院泌尿外科主任
湖南省肾脏肿瘤临床医学研究中心主任
美国MD安德森癌症中心高级访问学者
湖南省卫生高层次人才医学学科带头人
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤整形外科与功能性外科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会男生殖肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会中西整合膀胱癌专委会常务委员
中国医师协会内镜医师分会委员
湖南省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会主任委员
湖南省医学会泌尿外科专业委员会青委会副主委
湖南省抗癌协会泌尿男生殖专业委员会委员
从手术去势到药物去势，LHRH激动剂成为标准治疗
前列腺癌的去势治疗指通过手术或药物的方式降低雄激素水平，从而导致雄激素依赖性前列腺癌的细胞凋亡，达到治疗的目的。1939年，芝加哥大学Huggins教授从狗的前列腺中发现了雄激素对前列腺生长的刺激，并在2年后开展了手术去势治疗前列腺癌的研究，研究证实了雄激素水平对前列腺癌的影响，开启了前列腺癌的内分泌治疗时代。基于这一研究成果，Huggins也于1966年获得了诺贝尔奖[2,3]。
然而，手术去势具有不可逆的缺点，并且会对患者的心理产生较大影响。20世纪70年代，促黄体生成素释放激素（LHRH）及其激动剂的发现，提示了药物去势的可能，随后，药物去势逐渐成为了手术去势的替代疗法。LHRH激动剂则成为了药物去势的代表性药物。
2006年，我国首版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中指出[4]：LHRH激动剂已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。肯定了LHRH激动剂在药物去势中的地位，多年来，随着各种指南、共识的迭代，LHRH激动剂的地位也逐渐受到越来越多的肯定。
LHRH激动剂：降低PSA、睾酮，安全性、有效性良好
目前，临床常用的LHRH激动剂包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。其中，亮丙瑞林在临床实践中已经累积了超过30年应用经验，充分验证了其安全性、有效性，是应用最为广泛的ADT药物之一。
2020年发表的一项开放标签、多中心研究、III期临床研究评估了适合接受ADT的前列腺癌患者接受亮丙瑞林治疗1年的疗效和安全性[5]。研究总计纳入了137例患者，在完成研究的122例患者中，98.5%在第28天时达到了去势睾酮水平。在研究结束时，97%和95.9%的患者的血清睾酮水平分别达到≤50ng/dl和≤20ng/dl。患者在初次完成注射后血清PSA便显著降低，并一直持续到研究结束。该研究显示了亮丙瑞林可有效抑制血清睾酮水平，并表现出一致的安全性特征。
2022年发表的一项4期ELIGANT研究在亚洲患者中评估了醋酸亮丙瑞林在激素依赖性前列腺癌亚洲男性中的安全性[6]，研究中安全分析集的结果显示，13.2%的患者出现了与亮丙瑞林相关的治疗期间的不良反应（TEAE），在全分析集中，81.2%的患者和68.5%的患者分别在12个月和18个月时实现了对比基线PSA减少≥90%，在18个月时，61.9%的患者睾酮水平＜20 ng/dl，研究期间患者报告的生活质量保持稳定。该研究显示了在亚洲患者中，亮丙瑞林的应用具有安全性、有效性。
LHRH激动剂用法丰富，助力个体化ADT开展
在前列腺癌患者的临床实践中，考虑到不同患者的个体情况，往往需要不同剂型、用法、用量、治疗周期的ADT药物以满足患者的个体化治疗需求。亮丙瑞林作为上市最早的LHRH激动剂，也探索了不同治疗模式的应用。
例如在使用周期方面，亮丙瑞林推出了1月、3月剂型，均在临床研究中显示出降低睾酮和PSA的能力。在一项前瞻性、开放标签、非干预性IV期研究中[7]，患者使用1月或3月剂型的亮丙瑞林，经过中位132天的随访，血清PSA水平从基线的12ng/ml降低至0.6ng/ml，降低了95%，中位睾酮水平则由360ng/dl降低至20ng/dl，降低了94%。治疗相关的不良反应主要为注射部位的反应、发热和潮红等。90%使用亮丙瑞林3月剂型的医生都将其安全性和耐受性评定为好或优秀（good or excellent）。研究显示了亮丙瑞林1月剂型和3月剂型一致的疗效和良好的耐受性，目前3月剂型的亮丙瑞林也已经在国内上市，更便利的使用模式有望帮助患者回归原本的生活节奏。
2016年发表的一项IIIB期随机ICELAND研究在非转移性复发或局晚期前列腺癌中评估了间歇性去雄治疗（IAD）与持续性去雄治疗（CAD）的疗效和安全性[8]。研究纳入了来自欧洲20个国家的933例患者，这些患者在接受了6个月的亮丙瑞林3月制剂治疗后，随机接受CAD或IAD治疗模式继续使用亮丙瑞林。结果在701例纳入随机化的患者中，CAD组中位接受了12次治疗，IAD组则中位接受3次治疗。两组在PSA进展时间、PSA PFS、OS、随时间变化的平均PSA水平或健康相关的生活质量方面均没有统计学上显著或临床意义上的差距，两组不良事件相似。研究显示了IAD和CAD在非转移性前列腺癌男性患者中表现出相似的疗效、耐受性和生活质量。
LHRH激动剂作为ADT药物，经常与其他治疗手段联合使用以达到更好的治疗效果。2012年发表的一项开放、随机III期临床研究对比了组织学确诊的T3-4或pT3N0M0前列腺癌患者接受亮丙瑞林联合放疗对比单独亮丙瑞林治疗的疗效和安全性[9]。中位随访67个月时，按照ASTRO或Phoenix评估标准，联合治疗组对比单独治疗组均提高了5年PFS率，其中Phoenix标准下的5年PFS率达到了64.7%，此外，研究结果还提示了联合治疗有助于强化局部病灶的控制和改善患者的无转移生存率。2020年发表的另一项III期随机研究的更新结果报告了亮丙瑞林联合外照射放疗（EBRT）治疗局晚期前列腺癌患者的长期数据[10]，经过中位7.3年的随访，ADT+EBRT的治疗8年PFS率达到了48%，8年OS率则达到65%，证实了EBRT联合ADT治疗局部晚期前列腺癌的肿瘤学获益。
药物ADT联合治疗最新进展
近年来，基于药物ADT的联合方案探索成为了临床热点。多项研究报告了基于药物ADT的联合方案为患者带来的获益。
2023年AUA大会中，EMBARK研究以LBA形式亮相[11]，这项III期随机对照研究评估了亮丙瑞林+恩扎卢胺对比安慰剂+亮丙瑞林或恩扎卢胺单药治疗高危生化复发（BCR）的非转移性激素敏感性前列腺癌（nmHSPC）患者的疗效和安全性。研究中，接受亮丙瑞林+恩扎卢胺的高危BCR患者对比接受安慰剂+亮丙瑞林的患者显著降低了58%的转移或死亡风险（P＜0.0001），降低了至PSA进展风险93%和至新型抗肿瘤治疗进展风险64%。这一联合方案取得的突破再度改变了前列腺癌的治疗格局。
2024年，一项研究报告了一项亮丙瑞林、比卡鲁胺联合阿比特龙治疗高危前列腺癌的研究[12]，研究总计纳入了65例患者，分别接受亮丙瑞林+比卡鲁胺±阿比特龙的治疗，结果显示亮丙瑞林+比卡鲁胺＋阿比特龙的联合方案的客观有效率和疾病控制率分别达到29.41%和47.06%，患者的国际前列腺症状评分（IPSS）、前列腺体积、PSA、VEGF均呈下降趋势，最大尿流率呈上升趋势，提示了这一联合方案有效抑制了肿瘤进展，并优化了患者的排尿功能，缓解了临床症状，为患者改善了生活质量。
总结
目前，以亮丙瑞林为代表的ADT药物已经成为权威指南推荐的前列腺癌治疗基石，成为各类联合治疗方案中不可或缺的存在。亮丙瑞林在国内外上市约30年来，积累了丰富的临床经验，以其确切的疗效和良好的安全性受到广大临床医师和患者的认可。
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[4] 那彦群.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（2006 版 第1卷）[M]. 北京：人民卫生出版社，2006.4.
[5] Shore N, Mincik I, DeGuenther M, et al. A phase 3, open-label, multicenter study of a 6-month pre-mixed depot formulation of leuprolide mesylate in advanced prostate cancer patients[J]. World Journal of Urology, 2020, 38: 111-119.
[6] Malek R, Wu S T, Serrano D, et al. ELIGANT: a Phase 4, interventional, safety study of leuprorelin acetate (ELIGARD®) in Asian men with prostate cancer[J]. Translational Andrology and Urology, 2022, 11(2): 179.
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[8] Schulman C, Cornel E, Matveev V, Tammela TL, Schraml J, Bensadoun H, Warnack W, Persad R, Salagierski M, Gómez Veiga F, Baskin-Bey E, López B, Tombal B. Intermittent Versus Continuous Androgen Deprivation Therapy in Patients with Relapsing or Locally Advanced Prostate Cancer: A Phase 3b Randomised Study (ICELAND). Eur Urol. 2016 Apr;69(4):720-727.
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[10] Sargos P, Mottet N, Bellera C, Richaud P. Long-term androgen deprivation, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer: updated results from a phase III randomised trial. BJU Int. 2020 Jun;125(6):810-816. doi: 10.1111/bju.14768. Epub 2020 Mar 2.
[11] Shore N D, de Almeida Luz M, De Giorgi U, et al. LBA02-09 EMBARK: a phase 3 randomized study of enzalutamide or placebo plus leuprolide acetate and enzalutamide monotherapy in high-risk biochemically recurrent prostate cancer[J]. The Journal of Urology, 2023, 209(Supplement 4): e1190.
[12] 张展,李永强,李宏州.亮丙瑞林、比卡鲁胺联合阿比特龙治疗高危前列腺癌的疗效及对患者生活质量的影响[J].实用癌症杂志,2024,39(05):827-830+840.
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审批编号：VV-MEDMAT-108801
审批日期：2024年8月
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